苯并噻唑化合物的药用盐、多晶型物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了(1S,2S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并噻唑化合物的药用盐、多晶型物及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年3月28日提交的美国临时申请No.62/825,102的优先权。在本段中指定的申请的全部公开内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术总体上涉及具有酶抑制活性的化合物的盐和多晶型物，制备该化合物的方法以及使用该化合物治疗疾病的方法。

技术介绍

[0004]α
‑
突触核蛋白是一大类蛋白质的一部分，包括β
‑
突触核蛋白和γ
‑
突触核蛋白以及Synoretin。α
‑
突触核蛋白在突触正常状态下表达，并认为其在神经可塑性、学习和记忆中起作用。几项研究表明，α
‑
突触核蛋白在帕金森氏病的发病机理中具有重要作用。α
‑
突触核蛋白的分子变化在疾病发病机理中起直接作用。这些分子变化增加蛋白质的错误折叠和聚集。α
‑
突触核蛋白的聚集有助于路易氏小体和神经突的形成，路易氏小体和神经突的形成是帕金森氏病和α
‑
突触核蛋白的病理学标志。酪氨酸激酶c
‑
abl的激活有助于α
‑
突触核蛋白诱导的神经变性。
[0005]酪氨酸激酶c
‑
abl是被严格监管的非受体蛋白酪氨酸激酶，其参与广泛的细胞过程，包括生长、存活和应激反应(Nat Rev Mol Cell Biol，2004，5：33
‑
44)，并且c
‑
abl参与调节数个细胞过程，通过控制神经发生参与中枢神经系统的发育。最近，来自各种实验模型系统的越来越多的证据还表明，c
‑
abl在神经退行性疾病中被激活，神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，C型尼曼匹克病和Tau蛋白病变(人类分子遗传学，2014，Vol.23，No.11)。
[0006]压力信号非受体酪氨酸激酶c
‑
abl通过酪氨酸磷酸化将帕金蛋白与帕金森氏病的偶发形式联系起来。c
‑
abl对帕金蛋白的酪氨酸磷酸化是主要的翻译后修饰，可导致偶发性帕金森氏病的帕金蛋白功能丧失和疾病恶化。抑制c
‑
abl为阻断帕金森氏病的发展提供了新的治疗机会(The Journal of Neuroscience，2011，31(1)：157
‑
163)。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种致命的神经退行性疾病，其特征在于运动神经元的进行性死亡。用小干扰RNA(siRNA)抑制c
‑
abl也挽救了ALS运动神经元退化(Imamura et al.，Sci.Transl.Med.9,2017)。多系统萎缩症(MSA)是一种罕见的，快速进展的神经退行性疾病，目前没有任何治疗方法。在MSA中，黑质、纹状体、橄榄脑桥小脑结构和脊髓的神经元和少突胶质细胞中聚集有α
‑
突触核蛋白(J Neural Transm Vienna Vienna 1996.2016；123(6))。
[0007]在转基因和慢病毒基因转移模型中，酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼的施用降低了c
‑
abl活性并改善了α
‑
突触核蛋白的自噬清除。小鼠前脑中c
‑
abl的激活诱导海马和纹状体的神经变性。因此，通过磷酸化引起的c
‑
abl活性增加可能与在帕金森氏病和其他神经退行性疾病中检测到的α
‑
突触核蛋白病理有关(Hum Mol Genet.2013年8月15日)。
[0008]美国专利号16/148,265描述了苯并噻唑化合物作为c
‑
abl抑制剂，其可用于治疗
诸如α
‑
突触核蛋白病、帕金森病、阿尔茨海默病、ALS、路易体痴呆和MSA等疾病或病症。本
技术实现思路
描述了苯并噻唑化合物的新型盐和多晶型物，其可以改善化合物的理化性质和溶解度。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了式(I)所示的化合物及其盐的多晶型物
[0010][0011]及其制备方法。该化合物适用于药物开发和工业生产过程。
[0012]在一个实施方案中，本专利技术提供了式(I)所示化合物的盐酸盐、硫酸盐、L
‑
天冬氨酸盐、马来酸盐、磷酸盐、L
‑
(+)
‑
酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、L
‑
苹果酸盐和甲烷硫酸盐及其晶型。
[0013]在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种制备式(I)所示化合物的多种结晶盐的方法，包括以下步骤：使(1S，2S)
‑2‑
氟
‑
N
‑
(6
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺游离碱在溶剂中与酸反应。
[0014]晶型可以通过由X射线粉末衍射图(XRPD)确定的晶格间平面间隔来表征。XRPD的衍射图通常由绘制峰强度与峰位置的图表表示，即以度为单位的衍射角2θ。强度通常用以下缩写在括号中给出：非常强＝vst；强＝st；中＝m；弱＝w；并且非常弱＝vw。可以根据峰位置及其相对强度选择给定XRPD的特征峰，以方便地将这种晶体结构与其他晶体结构区分开来。
附图说明
[0015]图1显示了式(I)所示的晶型的光学显微照片。
[0016]图2显示了式(I)所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0017]图3显示了式(I)所示的差示扫描量热仪(DSC)和热重法(TGA)。
[0018]图4显示了式(I)所示的模式A在不同溶剂中的XRPD光谱。1
–
来自丙酮，2
–
来自乙酸乙酯，3
–
来自乙腈，4
–
异丙醇/水(95/5，v/v)。
[0019]图5显示了在不同溶剂中与盐酸形成式(I)所示的盐的XRPD光谱的叠加。1
–
来自丙酮，2
–
来自乙酸乙酯，3
–
来自乙腈，4
–
异丙醇/水(95/5，v/v)。
[0020]图6显示了在不同溶剂中与硫酸形成式(I)所示的盐XRPD光谱的叠加。1
–
来自丙酮，2
–
来自乙酸乙酯，3
–
来自乙腈，4
–
异丙醇/水(95/5，v/v)。
[0021]图7显示了在不同溶剂中与L
‑
天冬氨酸形成式(I)所示的盐的XRPD光谱的叠加。1
–
来自丙酮，2
–
来自乙酸乙酯，3
–
来自乙腈，4
–
异丙醇/水(95/5，v/v)。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.(1S,2S)
‑2‑
氟
‑
N
‑
(6
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐的晶型，其特征在于，所述晶型选自：在衍射角(2θ)为9.8
±
0.2、11.6
±
0.2，13.2
±
0.2，14.0
±
0.2，16.7
±
0.2，17.6
±
0.2，20.6
±
0.2，22.9
±
0.2，26.2
±
0.2，29.3
±
0.2、30.7
±
0.2、31.6
±
0.2处具有峰的晶型；在衍射角(2θ)为6.0
±
0.2、15.9
±
0.2、18.1
±
0.2、19.7
±
0.2、24.6
±
0.2、25.4
±
0.2、26.7
±
0.2处具有峰的晶型；在衍射角(2θ)为8.7
±
0.2、10.9
±
0.2、12.9
±
0.2、15.4
±
0.2、16.4
±
0.2、18.9
±
0.2、20.3
±
0.2、22.1
±
0.2、22.7
±
0.2、24.9
±
0.2处具有峰的晶型；在衍射角(2θ)为9.4
±
0.2、10.1
±
0.2、14.8
±
0.2、18.0
±
0.2、23.0
±
0.2、25.4
±
0.2、29.2
±
0.2处具有峰的晶型；在衍射角(2θ)为5.3
±
0.2、10.6
±
0.2、17.2
±
0.2、19.8
±
0.2、26.5
±
0.2处具有峰的晶型；在衍射角(2θ)为5.1
±
0.2、10.2
±
0.2、15.2
±
0.2、18.6
±
0.2、20.5
±
0.2、21.9
±
0.2处具有峰的晶型；和在衍射角(2θ)为6.6
±
0.2、13.9
±
0.2、15.9
±
0.2、22.0
±
0.2、23.8
±
0.2、24.6
±
0.2、26.8
±
0.2处具有峰的晶型。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型在衍射角(2θ)为9.8
±
0.2、11.6
±
0.2、13.2
±
0.2、14.0
±
0.2、16.7
±
0.2、17.6
±
0.2、20.6
±
0.2、20.6
±
0.2、22.9
±
0.2、26.2
±
0.2、29.3
±
0.2、30.7
±
0.2、31.6
±
0.2处具有峰；并且其中晶型的起始熔点约未267℃和峰值温度约为268℃。3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：第一生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：