抗病毒核苷及其衍生物制造技术

本文公开了核苷化合物及其衍生物、含有它们的药物组合物以及它们的合成方法。这些化合物可用于治疗正粘病毒感染，诸如流感感染。诸如流感感染。诸如流感感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒核苷及其衍生物

技术介绍


[0001]本专利技术涉及核苷化合物及其衍生物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备它们的方法以及它们在治疗动物(特别是人类)的正粘病毒或流感感染中的用途。
[0002]说明
[0003]正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的病毒是负义单链RNA病毒。正粘病毒科包含若干属，包括甲型流感病毒属、乙型流感病毒属、丙型流感病毒属、传染性鲑鱼贫血病毒属和托高土病毒属。流感病毒可引起呼吸道病毒感染，包括上呼吸道病毒感染和下呼吸道病毒感染。呼吸道病毒感染是每年数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带下方的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。
[0004]流感是负义单链RNA病毒和正粘病毒科成员。目前有三种流感；甲型流感、乙型流感和丙型流感。甲型流感具有来源于宿主细胞的脂质膜，其包含从病毒表面突出的血凝素、神经氨酸酶和M2蛋白。甲型流感已基于两种病毒表面蛋白(即血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N))进一步分类。有大约16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(N1至N9)。甲型流感包括若干亚型，包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H1ON7。流感病毒聚合酶是由三种亚基构成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。该聚合酶负责病毒RNA在被感染细胞的细胞核中的复制和转录。PA亚基含有内切核酸酶活性位点。PA的内切核酸酶活性裂解细胞mRNA，然后PB 1亚基将该细胞mRNA用作病毒mRNA合成的引物。
[0005]流感病毒可通过与被感染的分泌物和/或被污染的表面或物体直接接触而在人与人之间传播。流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及窦和耳部感染。为了应对流感感染造成的损失，由于难以预测哪种流感毒株将在即将到来的流感季节占主导地位，许多国家已采用疫苗接种作为预防措施，但收效甚微。即使确定了正确的毒株，疫苗接种也不能提供针对流感的完全免疫力，如2017
‑
2018流感季节的住院和死亡峰值所证实的。尽管在该领域进行了积极的研究，但尚未开发出能够预防所有流感毒株的通用疫苗。目前FDA批准的治疗流感感染的药物包括有限数量的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白抑制剂。已批准的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白抑制剂的示例包括金刚烷胺、金刚乙胺、(扎那米韦，GlaxoSmithKline)和(奥司他韦，Genentech)。迄今为止，美国市场上还没有靶向流感聚合酶复合体的治疗化合物可供使用。因此，需要能够解决当前方法的缺点或限制的化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本专利技术的一个方面涉及式(I)的化合物以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中
[0009]HET为选自由以下项组成的组的杂芳基：
[0010][0011]以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。
[0012]另一个实施方案由式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的盐、式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学活性代谢物提供。
[0013]在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。
[0014]在另一方面，本专利技术涉及式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的对映体和非对映体，以及药学上可接受的盐。
[0015]在另一方面，本专利技术涉及用于治疗正粘病毒病毒感染的药物组合物，其包含有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物、式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的盐、式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的药学活性代谢物。
[0016]根据本专利技术的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0017]在另一方面，本专利技术涉及治疗患有或被诊断患有正粘病毒病毒感染的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物、式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的盐、式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的另外的实施方案。
[0018]本专利技术的另外的实施方案包括制备以下各项的方法：式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物、式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的盐、式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(II)、式(III)和式(IV))的药学活性代谢物。
[0019]本专利技术的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。
[0020]由以下具体实施方式和通过实施本专利技术，本专利技术的附加实施方案、特征和优点将显而易见。通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本专利技术。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
具体实施方式
[0021]定义
[0022]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其他公开均以引用方式全文并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
[0023]如本文所用，术语
″
包括
″
、
″
含有
″
和
″
包含
″
在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
[0024]如本文所用，
″
烷基
″
是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(在本文中出现时，诸如
″
1至20
″
的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，
″
1至20个碳原子...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
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氧化物，具有式(I)的结构：其中HET为选自由以下项组成的组的杂芳基：以及2.根据权利要求1所述的化合物，其中HET为3.根据权利要求1所述的化合物，其中HET为4.根据权利要求1所述的化合物，其中HET为5.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：以及以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
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氧化物。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物为：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物。7.一种化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，具有式(II)的结构：
其中R6为
‑
(C＝O)C1‑6烷基或
‑
(C＝O)C1‑6烷基，其中C1‑6烷基被NH2取代。8.根据权利要求7所述的化合物，选自由以下项组成的组：以及以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物。9.一种化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，具有式(III)的结构：其中R7为H，或者两个R7成员合在一起形成被OCH3取代的5元环；并且R8为
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CH2O
‑
(C＝O)
‑
O
‑
C1‑6烷基。10.一种化合物，所述化合物选自：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物。11.一种化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，具有式(IV)的结构：其中HET为选自由以下项组成的组的杂芳基：以及12.根据权利要求11所述的化合物，选自由以下项组成的组：
以及以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N
‑
氧化物。13.一种药物组合物，包含：(A)有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物，其中：其中HET为选自由以下项组成的组的杂芳基：以及以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
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氧化物；以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。14.一种药物组合物，包含有效量的至少一种根据权利要求5所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。15.一种药物组合物，包含有效量的根据权利要求6所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。16.一种药物组合物，包含有效量的至少一种根据权利要求8所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。17.一种药物组合物，包含有效量的至少一种根据权利要求10所述的化合物以及至...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：詹森生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：