【技术实现步骤摘要】
抗病毒化合物
[0001]通过引用并入任何优先权申请
[0002]在例如与本申请一同提交的申请数据单或请求书中确定的国外或国内优先权声明的任何以及所有申请，根据37CFR 1.57以及细则4.18和20.6在此通过引用并入。
[0003]关于序列表
[0004]本申请与电子格式的序列表一起提交。将序列表作为创建于2014年8月19日，名为ALIOS079.txt的文档提供，其大小约为4kb。将电子格式的序列表中的信息通过引用整体并入本文。
[0005]背景
[0006]领域
[0007]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体而言，本文公开的是新的抗病毒化合物和药物组合物，以及合成所述抗病毒化合物和药物组合物的方法。本文还公开了用一种或多种小分子化合物缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法。
[0008]描述
[0009]呼吸道病毒感染(包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染)是每年数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带以下的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。人呼吸道合胞体病毒(RSV)是呼吸道感染的常见原因。高至60％的人类婴儿在其第一年的生活中会感染RSV。儿童和成人也会感染RSV，其中其通常表现为下呼吸道感染，伴随着细支气管炎的可能的并发症。RSV感染在婴儿和老年患者中可能会特别严重。RSV是分类在副粘病毒科的负链、单股的RNA病毒，所述副粘病毒科还包括引起新城疫、副流行性感冒、腮腺炎、麻疹以及犬瘟热的病毒。
[0010]概述>[0011]本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
[0012]本文公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括向罹患副粘病毒感染的对象施用有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的其它实施方案涉及将式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐用于制备缓解和/或治疗副粘病毒感染的药剂。本文描述的其它实施方案涉及可用于缓解和/或治疗副粘病毒感染的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。本文公开的其它实施方案还涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括将感染了副粘病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制副粘病毒复制的方法，所述方法可以包括将感染了副粘病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。例如，所述副粘病毒感染可以由下述病毒引起：亨尼帕病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、德国麻疹病毒(rubulavirus)、肺病毒(包括呼吸道合胞体病毒感染)、偏肺病毒、亨德拉病毒(hendravirus)、立百病毒、麻疹病毒、仙台病毒、腮腺炎病毒、人副流感病毒(HPIV
‑
1、HPIV
‑
2、HPIV
‑
3和HPIV
‑
4)和/或偏肺病毒。
[0013]本文公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括向罹患病毒感染的对象施用有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐)，或者包含与本文所述的一种或多种试剂组合的本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。本文公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗副粘病毒感染的方法，所述方法可以包括将感染了副粘病毒的细胞与有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐)或者包含与本文所述的一种或多种试剂组合的本文所述的一种或多种化合物的药物组合物接触。
[0014]附图简要描述
[0015]图1显示了式(I)的化合物或任何前述化合物的药物可接受的盐的实例。
[0016]详细描述
[0017]副粘病毒(Paramyxoviridae)科为单链RNA病毒科。副粘病毒科的几个属包括：亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒属、德国麻疹病毒属、肺病毒属以及偏肺病毒属。这些病毒可经由与受污染的呼吸道飞沫或污染物直接或亲密接触而在人之间传播。亨尼帕病毒属的物种包括亨德拉病毒(hendravirus)和立百病毒(nipahvirus)。麻疹病毒属的物种之一是麻疹病毒。呼吸道病毒属的物种包括仙台病毒和人副流感病毒1和3；以及德国麻疹病毒属的物种包括腮腺炎病毒以及人副流感病毒2和4。偏肺病毒属的物种之一为人偏肺病毒。
[0018]人呼吸道合胞体病毒(RSV)(一种肺病毒属物种)可以引起呼吸道感染，并且可以与细支气管炎和肺炎相关。RSV感染的症状包括：咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发热、食欲下降和气喘。RSV是世界上1岁以下的儿童中细支气管炎和肺炎的最常见原因，并且可能是大龄儿童和成人中气管支气管炎的原因。在美国，每年因为RSV住院的婴儿有75,000
‑
125,000人。在超过65岁的成人中，大约14,000例死亡以及177,000例住院已经归因于RSV。
[0019]目前，对感染了RSV的人的治疗方案有限。通常处方用于治疗细菌感染的抗生素和非处方药在治疗RSV方面无效。在严重情况下，可以开处方喷雾式支气管扩张剂如沙丁胺醇以减轻一些症状，如气喘。(RSV
‑
IGIV，MedImmune，被批准用于24个月以下的高风险儿童)、(帕丽珠单抗，MedImmune，被批准用于24个月以下的高风险儿童)和(利巴韦林气雾剂，ICN pharmaceuticals)已经被批准用于治疗RSV。
[0020]麻疹的症状包括发热、咳嗽、流鼻涕、红眼以及周身皮疹。一些患麻疹的个体可能发展为肺炎、耳部感染以及支气管炎。腮腺炎导致唾液腺肿胀。腮腺炎的症状包括发热、食欲不振和疲劳。通常通过三部分的MMR疫苗(麻疹、腮腺炎和风疹)使个体对麻疹和腮腺炎免疫。人副流感病毒包括四种血清型类型，并且能够引起上呼吸道和下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV
‑
1)可以与哮吼相关；人副流感病毒3(HPIV
‑
3)可以与细支气管炎和肺炎相关。根据疾病预防和控制中心(CDC)，没有针对人副流感病毒的疫苗。
[0021]定义
[0022]除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。将本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物通过
引用整体并入，除非另外说明。如果本文的术语存在多种定义，以该部分的为准，除非另外说明。
[0023]如本文所使用的，任何“R”基团，例如但不限于：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.具有下述结构的式(I)的化合物或其药物可接受的盐：A
‑
L
‑
Y
ꢀꢀ
(I)其中：L是A选自任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1‑2烷基)、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂环基；Y选自任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂环基；R
1a
为氢或未取代的C1‑4烷基；R
2a
和R
2a1
各自独立地选自氢、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的芳基(C1‑6烷基)、任选取代的杂环基(C1‑6烷基)、烷氧基烷基、氨基烷基、羟烷基以及羟基；X
1a
与X
2a
之间的表示X
1a
与X
2a
之间的单键或双键；X
2a
与X
3a
之间的表示X
2a
与X
3a
之间的单键或双键；前提是X
1a
与X
2a
之间的和X
2a
与X
3a
之间的不能都是双键，并且至少一个是双键；X
1a
、X
2a
和X
3a
各自独立地为C、N、O或C(＝O)，并且通过将X
1a
与X
3a
连接在一起形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；条件是X
1a
、X
2a
和X
3a
的化合价可各自独立地被选自氢和任选取代的C1‑4烷基的取代基满足，并且X
1a
、X
2a
和X
3a
不带电；R
3a
和R
3a1
各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C2‑4烯基、任选取代的C2‑4炔基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C1‑4烷氧基、
‑
O
‑
羧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、CHF2、CF3以及前提是R
3a
和R
3a1
不能都是氢；或者R
3a
和R
3a1
一起形成＝N
‑
OR
a
；或者R
3a
和R
3a1
与它们连接的原子一起可以连接形成任选取代的3元环、任选取代的4元环、任选取代的5元环或任选取代的6元环。2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X
1a
、X
2a
和X
3a
形成任选取代的芳基。3.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X
1a
、X
2a
和X
3a
形成任选取代的单环杂芳基或任选取代的二环杂芳基。4.如权利要求3所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X
1a
、X
2a
和X
3a
形成任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的
任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的或任选取代的其中R
A1
、R
A2
、R
A3
和R
A4
各自独立地为氢或未取代的C1‑6烷基。5.如权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X
1a
、X
2a
和X
3a
形成任选取代的杂环基。6.如权利要求5所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X
1a
、X
2a
和X
3a
形成任选取代的二环杂环基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R
1a
是氢，或者其中R
2a
和R
2a1
都是氢，或者其中R
3a
和R
3a1
各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C1‑4烷氧基、任选取代的杂环基、CHF2和CF3，前提是R
3a
和R
3a1
不能都是氢，或者其中R
3a
是氢并且R
3a1
是羟基，或者其中R
3a
是羟基并且R
3a1
是未取代的C1‑4烷基，或者其中R
3a
是羟基并且R
3a1
是CF3，或者其中R
3a
是羟基并且R
3a1
是CHF2，或者其中R
3a
是羟基并且R
3a1
是未取代的C3‑6环烷基，或者其中R
3a
是卤素并且R
3a1
是CF3，或者其中R
3a
是卤素并且R
3a1
是未取代的C3‑6环烷基，或者其中R
3a
和R
3a1
都是卤素。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是任选取代的芳基。9.如权利要求8所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是任选取代的苯基。10.如权利要求9所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是苯基，其被选自下述的一个或多个取代基取代：未取代的C1‑4烷基、任选取代的C1‑4烷基、环烷基、羟基、任选取代的C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、双取代的胺、
‑
O
‑
酰氨基、硫基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的单环杂芳基、任选取代的单环杂环基、任选取代的芳基(C1‑4烷基)、任选取代的单环杂芳基(C1‑4烷基)、任选取代的单环杂环基(C1‑4烷基)、羟烷基以及氨基烷基。11.如权利要求10所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是苯基，其被选自下述的一个或多个取代基取代：甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、溴代、氯代、氟代、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、N,N
‑
二甲基
‑
氨基、N,N
‑
二乙基
‑
氨基、N
‑
甲基
‑
N
‑
乙基
‑
氨基、N
‑
甲基
‑
氨基、N
‑
乙基
‑
氨基、氨基、N
‑
酰氨基、N
‑
磺酰氨基、烷硫基、任选取代的苯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吡啶基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌啶酮基、任选取代的吡咯烷酮基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的1,2,4
‑
噁二唑基、
‑
(CH2)1‑4‑
OH、
‑
(CH2)1‑2‑
NH(CH3)、任选取代的
‑
(CH2)1‑2‑
咪唑、任选取代的
‑
(CH2)1‑2‑
吡咯烷酮、任选取代的
‑
(CH2)1‑2‑
咪唑烷酮、
‑
O(CH2)2‑
NH2、
‑
O(CH2)2‑
NH(CH3)、
‑
O(CH2)2‑
N(CH3)2、
‑
O
‑
(CH2)2‑4OH、
‑
O(CH2)2OCH3、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
环戊酮、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2吡咯烷酮、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
吗啉基、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
三唑、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
咪唑、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
吡唑、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
四氢呋喃、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
吡咯烷酮、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
四唑、任选取代的
‑
O(CH2)0‑2‑
四唑酮、四唑酮、四唑酮、以及12.如权利要求8
‑
10中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是双取代的苯基。13.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是任选取代的芳基(C1‑2烷基)。14.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是任选取代的杂芳基。15.如权利要求14所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A选自：任选取代的咪唑、任
选取代的噻唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的喹诺酮、任选取代的咪唑、任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并噁唑、任选取代的苯并噻唑以及任选取代的咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶。16.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A是任选取代的杂环基。17.如权利要求16所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述任选取代的杂环基选自：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的以及任选取代的18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是任选取代的芳基。19.如权利要求18所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是单取代的苯基或双取代的苯基。20.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是任选取代的单环杂芳基或二环杂芳基。21.如权利要求20所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y选自：任选取代的咪唑、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的吡咯、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的吡啶、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑以及任选取代的噻唑。22.如权利要求20所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y选自：任选取代的苯并噻吩、任选取代的苯并呋喃、任选取代的吲哚、任选取代的喹啉、任选取代的异喹啉、任选取代的苯并噁唑、任选取代的苯并异噁唑、任选取代的苯并异噻唑、任选取代的苯并噻唑、任选取代的苯并咪唑、任选取代的苯并三唑、任选取代的1H
‑
吲唑、任选取代的2H
‑
吲唑、任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的
以及任选取代的23.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y是任选取代的杂环基。24.如权利要求23所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述任选取代的杂环基选自：任选取代的吡啶酮、任选取代的任选取代的任选取代的以及任选取代的25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Y被一个或多个R
B
取代，其中各R
B
独立地选自：氰基、卤素、任选取代的C1‑4烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑4炔基、任选取代的芳基、任选取代的5或6元杂芳基、任选取代的5或6元杂环基、羟基、C1‑4烷氧基、烷氧基烷基、C1‑4卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的酰基、任选取代的
–
C
‑
羧基、任选取代的
–
C
‑
酰氨基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、双取代的胺以及26.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中所述式(I)的化合物是
27.药物组合物，其包含权利要求1
‑
26中任一项的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者它们的组合。28.权利要求1
‑
26中任一项的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求27的药物组合物在制备用于缓解或治疗副粘病毒感染或用于抑制副粘病毒复制或用于与感染了副粘病毒的细胞接触的药剂中的用途。29.如权利要求28所述的用途，其中所述副粘病毒感染是人呼吸道合胞体病毒感染，并且所述副粘病毒是人呼吸道合胞体病毒。30.如权利要求28所述的用途，其中用于缓解或治疗副粘病毒感染的用途与一种或多种另外的试剂组合，并且包括施用或使细胞接触有效量...
【专利技术属性】
技术研发人员：王广义，莱昂尼德贝格尔曼，安特龙，卡梅拉纳波利塔诺，丹尼勒安德烈奥蒂，贺海鹰，卡瑞恩安斯坦因，
申请(专利权)人：詹森生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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