氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途制造技术

本申请涉及氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途。本发明专利技术提出了一类有效拮抗LPAR的新化合物，其为下式I所示化合物，或者下式示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：受的盐或前药：受的盐或前药：

【技术实现步骤摘要】
氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途
[0001]优先权信息
[0002]本申请请求2020年11月10日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011249976.4的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。


[0003]本专利技术属于药物化学领域，具体地，本专利技术涉及氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物，更具体地，本专利技术涉及氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0004]溶血磷脂酸(LPA)是一类分子量为430
‑
480Da的关键内源性脂质信号分子，其广泛存在于人体各组织中的胞内和胞外，如各种体液，唾液、尿液、脑脊液、血液、支气管肺泡灌洗液(BALF)等(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。LPA主要是以膜磷脂为原料通过以下两条途径产生的：(1)磷脂酶D(PLD)
‑
磷脂酶A2(PLA2)途径；(2)PLA2
‑
溶血磷脂酶D(LysoPLD)途径。Enpp2基因编码的自体趋化蛋白(ATX)是一种焦磷酸酶/磷酸二酯酶，其具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能将胞外溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解成相应的LPA和游离胆碱(ChoiJW等人，AnnuRevPharmacolToxicol.2010；50:157186.)，这一反应是LPA的主要来源，抑制ATX活性能抑制全身80％以上LPA的产生(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。
[0005]LPA通过与G蛋白偶联受体作用介导多种功能，包括细胞存活、细胞增殖、细胞粘附、细胞迁移、细胞骨架改变、钙动员、增加血管通透性和血管形成、免疫功能和髓鞘形成等。LPA可与六种溶血磷脂酸受体(LPAR)结合并发挥功能，分别为：LPAR1
‑
LPAR6。LPA通过与6种LPAR结合调节多种生理/病理过程，包括血管和神经发育、毛囊发育、淋巴细胞转运、骨发育、纤维化、脂肪量调节、胆汁淤积性瘙痒、神经性疼痛、胚胎植入、肥胖和葡萄糖稳态、精子产生、慢性炎症、细胞增殖、细胞趋化、伤口愈合、肿瘤进展、胎儿脑积水等(FangYang等人，Worldjournal ofgastroenterology,2018,24(36):4132.)。
[0006]LPAR1是最早被鉴定和分布最广的LPA受体，其是一个41kDa的膜蛋白，由364个氨基酸组成，在人体各组织器官中广泛表达，其中脑、心、结肠、小肠和胎盘的mRNA水平较高，而在其他器官和组织中的mRNA水平相对较低。LPAR1通过与GαI/o、GαQ/11和Gα12/13偶联，激活Akt、Rho、丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酶C等下游通路，虽然已证明LPA
‑
LPAR1信号在神经系统的发育阶段有重要作用，但成年个体的全身抑制未发现明显毒性。但LPAR3信号被抑制会产生显著的生殖毒性，因此化合物需避免对LPAR3信号的抑制。
[0007]与LPAR1具有显著相关性的疾病主要是纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、RA(类风湿性关节炎)、某些中枢性疾病等。
[0008]特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为特征的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，在影像学和病理组织学中主要表现为普通型间质性肺炎。IPF起源于肺泡组织的组织的反复损伤，而这种损
伤会引发一系列生理病理事件，包括(I)破坏内稳态；(II)引起炎症反应；(III)细胞增殖、迁移和分化；(IV)基质和组织重建；以及(V)伤口挛缩和瘢痕形成，这些事件中的许多是由损伤部位及其周围的生化因子的协调释放控制的，而LPA在其中起重要作用。病理升高的LPA浓度可能会继续激活肺细胞上的LPAR1受体，从而增强组织炎症并刺激过度的细胞外基质(ECM)产生。LPA是受损肺组织BALF中的成纤维细胞迁移的主要介质之一(TagerAM等人，Proceedings oftheAmerican Thoracic Society,2008.)，IPF患者的BALF(肺泡灌洗液)LPA水平高于正常对照组，抑制LPA信号显著降低成纤维细胞对IPF BALF的趋化反应。
[0009]在临床前研究中，用博莱霉素处理LPAR1基因缺陷小鼠，结果发现LPAR1基因敲除对小鼠具有明显的保护作用，而且在LPAR1缺陷的小鼠中，博莱霉素处理后的成纤维细胞聚集明显减少。LPA诱导内皮细胞屏障功能障碍和血管渗漏，在组织损伤修复的早期阶段，血管通透性增加，能加快组织修复，但在IPF进程中，LPA
‑
LPAR1介导的血管通透性增加促进纤维化发展。在另一项博来霉素诱导的IPF临床前模型中，博来霉素处理导致肺损伤后支气管肺泡灌洗液中LPA水平显著升高，并引起肺纤维化、血管渗漏和死亡，这些病理改变在LPAR1
‑
/
‑
小鼠中明显减轻；LPAR1拮抗剂AM966降低了博来霉素模型中肺泡灌洗液中总蛋白质含量和LDH活性，表明AM966减少了LPA介导的IPF和其他间质性肺疾病中血管渗漏和上皮细胞死亡。这些内容表明LPAR1是治疗IPF有前途的靶点，在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，LPAR1拮抗剂BMS
‑
986020的使用显著减缓了特发性肺纤维化患者肺活量的下降，并减轻了临床症状，其二代化合物BMS
‑
986278正在开展治疗IPF的II期临床试验(Swaney JS等人，BrJPharmacol.2010；160(7):1699
‑
1713.)。
[0010]放射性肺纤维化是肺癌放射治疗常见而严重的并发症。LPAR1/LPAR3拮抗剂VPC12249可在体内抑制促成纤维细胞因子转化生长因子β1和结缔组织生长因子的表达，导致小鼠成纤维细胞增殖减少，减慢放射性肺纤维化进展，这说明LPAR1拮抗剂也有治疗放射性肺纤维化的潜力(Xiang H等人，JCancer.2020；11(12):3519
‑
3535.)。
[0011]LPAR1与肝纤维化的发生有密切关联。研究证明ATX
‑
LPA信号轴激活PI3K并稳定缺氧诱导因子HIF
‑
1的mRNA，从而促进丙型肝炎病毒的复制，抑制ATX
‑
LPA信号则减少了丙型肝炎病毒的复制，这一过程可能与LPAR1和LPAR3有关，而肝炎是肝纤维化发生的关键因素，这表明拮抗LPAR1可能具有治疗肝纤维化的潜力(Farquhar MJ等人，JHepatol.2017；66(5):919
‑
929.)；在另一项研究中，下调LPAR1信号，降低了α
‑
SMA、CTGF和TGF
‑
β1表达，从而显著改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化，这更证明了LPAR1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述化合物为式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中：R1选自
‑
H，
‑
CN，卤素，
‑
Z
‑
R
a
，无取代或被R
b
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基或C1‑6烷氧基；Z选自单键或
‑
O
‑
、
‑
S
‑
；R
a
选自C1‑6烷基，被卤素取代的C1‑6烷基；R
b
选自
‑
CN，卤素，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基；R2选自
‑
H，
‑
CN，卤素，
‑
Y
‑
R
d
，无取代或被R
e
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基，C1‑6烷氧基；Y选自单键或
‑
O
‑
、
‑
S
‑
；R
d
选自C1‑6烷基，被卤素取代的C1‑6烷基；R
e
选自
‑
CN，卤素，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基；X1、X2、X3分别独立地为C或N，且X1、X2、X3不同时为N；R3选自
‑
H、C1‑3烷基、被卤素取代的C1‑3烷基；R4选自
‑
H、
‑
CN、卤素、无取代或被R
g
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4
‑
8元杂环基、5
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基；R
g
选自
‑
H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6环烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷氧基；L1选自
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
SO2‑
；L2选自单键、无取代或被C1‑3烷基取代的C1‑3亚烷基、无取代或被C1‑3烷基取代的环丙基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自选自和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R1为
‑
Z
‑
R
a
、R
a
为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；和/或，当R1为
‑
Z
‑
R
a
、R
a
为被卤素取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；和/或，当R1为
‑
Z
‑
R
a
、R
a
为被卤素取代的C1‑6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；和/或，当R1为
‑
Z
‑
R
a
、R
a
为被卤素取代的C1‑6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R1为无取代或被R
b
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基，C1‑6烷氧基时，所述R
b
的个数为一个或多个，当存在多个R
b
时，所述R
b
相同或不同；和/或，当R1为无取代或被R
b
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基，C1‑6烷氧基时，所述R
b
的个数为一个或多个，所述R
b
选自
‑
CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；和/或，当R1为无取代或被R
b
取代的C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；和/或，当R1为无取代或被R
b
取代的C3‑6环烷基时，所述的C3‑6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；和/或，当R1为无取代或被R
b
取代的C1‑6烷氨基时，所述的C1‑6烷氨基为其中m1和m2各自独立地选自0
‑
6的整数，且m1和m2不同时为0且m1和m2的和不超过6；和/或，当R1为无取代或被R
b
取代的C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2为
‑
Y
‑
R
d
、R
d
为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；和/或，当R2为
‑
Y
‑
R
d
、R
d
为被卤素取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙
基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；和/或，当R2为
‑
Y
‑
R
d
、R
d
为被卤素取代的C1‑6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；和/或，当R2为
‑
Y
‑
R
d
、R
d
为被卤素取代的C1‑6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2为无取代或被R
e
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基，C1‑6烷氧基时，所述R
e
的个数为一个或多个，当存在多个R
e
时，所述R
e
相同或不同；和/或，当R2为无取代或被R
e
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基，C1‑6烷氧基时，所述R
e
的个数为一个或多个，所述R
e
选自
‑
CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；和/或，当R2为无取代或被R
e
取代的C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；和/或，当R2为无取代或被R
e
取代的C3‑6环烷基时，所述的C3‑6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；和/或，当R2为无取代或被R
e
取代的C1‑6烷氨基时，所述的C1‑6烷氨基为其中n1和n2各自独立地选自0
‑
6的整数，且n1和n2不同时为零且n1和n2的和不超过6；和/或，当R2为无取代或被R
e
取代的C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；和/或，当R3为C1‑3烷基时，所述C1‑3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，当R3为被卤素取代的C1‑3烷基时，所述的C1‑3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，当R3为被卤素取代的C1‑3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；和/或，当R3为被卤素取代的C1‑3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R4为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4～8元杂环基、5～8元芳基、5～8元杂芳基时，所述R
g
的个数为一个或多个，当存在多个R
g
时，所述R
g
相同或不同；和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑8环烷基、4～8元杂环基、5～8元芳基、5～8元杂芳基时，所述R
g
的个数为一个或多个，所述R
g
选自
‑
H，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、三氟甲基、二氟甲氧基；和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的C3‑8环烷基时，所述的C3‑8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的4
‑
8元杂环基时，所述杂原子选自N、O和S；和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的4～8元杂环基时，所述杂原子数为1
‑
2个；
和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的5
‑
8元芳基时，所述5～8元芳基选自苯基、萘环；和/或，当R4为无取代或被R
g
取代的5
‑
8元杂芳基时，所述5～8元杂芳基选自噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、三氮唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基；和/或，L1选自
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
SO2‑
；和/或，L2选自4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自选自和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；和/或，当R1为
‑
Z
‑
R
a
，Z为
‑
O
‑
时，R1选自
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
O(CH2)2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
O(CH2)2OCH3、
‑
OCH2F、
‑
OCH2CH2F、
‑
O(CH2)2CH2F、
‑
OCH(CH3)(CH2F)；和/或，当R1为
‑
Z
‑
R
a
，Z为
‑
S
‑
时，R1选自
‑
SCH3、
‑
SCH2CH3、
‑
S(CH2)2CH3、
‑
SCH(CH3)2、
‑
SCH2F、
‑
SCH2CH2F、
‑
S(CH2)2CH2F、
‑
SCH(CH3)(CH2F)；和/或，当R1为无取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基，R1选自
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
(CH2)2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
NH2、
‑
NH
‑
CH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NH
‑
CH2CH3、
‑
NH
‑
(CH2)2CH3、
‑
NH
‑
CH(CH3)2、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
O(CH2)2CH3、
‑
OCH(CH3)2；和/或，当R1为被R
b
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基，C1‑6烷氧基时，R1选自
‑
CH2CN、
‑
CH2CH2CN、
‑
(CH2)2CH2CN、
‑
CH(CH3)(CH2CN)、CN)、
‑
NH
‑
CH2CN、
‑
N(CH3)(CH2CN)、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CN、
‑
NH
‑
(CH2)2CH2CN、
‑
NH
‑
CH(CH3)(CH2CN)、
‑
OCH2CN、
‑
OCH2CH2CN、
‑
O(CH2)2CH2CN、
‑
OCH(CH3)(CH2CN)、
‑
CH2F、
‑
CHF2、CF3、
‑
CF2CH3、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
(CH2)2CH2F、
‑
CH(CH3)(CH2F)、F)、
‑
NH
‑
CH2F、
‑
N(CH3)(CH2F)、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2F、
‑
NH
‑
(CH2)2CH2F、
‑
NH
‑
CH(CH3)(CH2F)、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2F、
‑
OCH2CF3、
‑
O(CH2)2CH2F、
‑
OCH(CH3)(CH2F)、
‑
CH2CH2Cl、
‑
(CH2)2CH2Cl、
‑
CH(CH3)(CH2Cl)、
‑
NH
‑
CH2Cl、
‑
N(CH3)(CH2Cl)、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2Cl、
‑
NH
‑
(CH2)2CH2Cl、
‑
NH
‑
CH(CH3)(CH2Cl)、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2CH2Cl、
‑
O(CH2)2CH2Cl、
‑
OCH(CH3)(CH2Cl)、Cl)、和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；和/或，当R2为
‑
Y
‑
R
d
，Y为
‑
O
‑
时，R2选自
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
O(CH2)2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
O(CH2)2OCH3、
‑
OCH2F、
‑
OCH2CH2F、
‑
O(CH2)2CH2F、
‑
OCH(CH3)(CH2F)；和/或，当R2为Y
‑
R
d
，Y为
‑
S
‑
时，R2选自
‑
SCH3、
‑
SCH2CH3、
‑
S(CH2)2CH3、
‑
SCH(CH3)2、
‑
SCH2F、
‑
SCH2CH2F、
‑
S(CH2)2CH2F、
‑
SCH(CH3)(CH2F)；和/或，当R2为无取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基，R2选自
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
(CH2)2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
NH2、
‑
NH
‑
CH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NH
‑
CH2CH3、
‑
NH
‑
(CH2)2CH3、
‑
NH
‑
CH(CH3)2、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
O(CH2)2CH3、
‑
OCH(CH3)2；和/或，当R2为被R
e
取代的以下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氨基，C1‑6烷氧基时，R2选自
‑
CH2CN、
‑
CH2CH2CN、
‑
(CH2)2CH2CN、
‑
CH(CH3)(CH2CN)、CN)、
‑
NH
‑
CH2CN、
‑
N(CH3)(CH2CN)、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CN、
‑
NH
‑
(CH2)2CH2CN、
‑
NH
‑
CH(CH3)(CH2CN)、
‑
OCH2CN、
‑
OCH2CH2CN、
‑
O(CH2)2CH2CN、
‑
OCH(CH3)(CH2CN)、
‑
CH2F、
‑
CHF2、CF3、
‑
CF2CH3、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
(CH2)2CH2F、
‑
CH(CH3)(CH2F)、F)、
‑
NH
‑
CH2F、
‑
N(CH3)(CH2F)、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2F、
‑
NH
‑
(CH2)2CH2F、
‑
NH
‑
CH(CH3)(CH2F)、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2F、
‑
OCH2CF3、
‑
O(CH2)2CH2F、
‑
OCH(CH3)(CH2F)、
‑
CH2CH2Cl、
‑
(CH2)2CH2Cl、
‑
CH(CH3)(CH2Cl)、
‑
NH
‑
CH2Cl、
‑
N(CH3)(CH2Cl)、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2Cl、
‑
NH
‑
(CH2)2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，常少华，叶大炳，王永刚，李群，刘勇，孙红娜，刘哲，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：