本发明专利技术公开了一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。其化学结构式如下：本发明专利技术设计并合成了13个新结构的嘧啶衍生物，本发明专利技术设计合成的化合物对人正常细胞株均表现出较小的细胞毒性，并且优于阳性对照药物奥希替尼，且具有很好的体内抗肿瘤活性，其体内抑瘤率TGI值为90.24％。90.24％。
【技术实现步骤摘要】
一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
[0002]恶性肿瘤是当今世界危及人类生命健康最常见、最严重的疾病。近年来，通过科学家们的不懈努力,已有许多治疗肿瘤的药物上市，这些药物在很大程度上改善了肿瘤病人的生存质量，使肿瘤治疗取得很大的进步。但传统的化疗药物仍存在疗效差、毒副作用强、易产生耐药性等缺陷。因此，寻找或发现高效、低毒、抗耐药的靶向抗肿瘤药物成为目前医学研究的重要课题。蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)是信号传递过程中的重要因子，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而传递信号，在细胞增殖、分化、迁移和凋亡中起重要作用。酪氨酸激酶的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，还与肿瘤的侵袭与转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。
技术实现思路
[0003]针对现有技术中的上述不足，本专利技术提供一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，制备得到的含苯并噻吩嘧啶衍生物具有优异的体内抗肿瘤活性，体内抑瘤率TGI值为90.24％。
[0004]为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0005]一种含苯并噻吩嘧啶衍生物，其化学结构式如下：
[0006][0007]其中，R1为H或F；R2为仲胺、硫醇、烷基哌嗪或哌啶。
[0008]进一步地，R2为为
[0009]进一步地，R1为H，R2为为
[0010]进一步地，R1为F，R2为
[0011]上述含苯并噻吩嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0012](1)苯并噻吩
‑3‑
硼酸和(2,4
‑
二氯嘧啶)
‑
2b(2,4
‑
二氯
‑6‑
氟嘧啶)经铃木反应；
[0013](2)在酸性条件下使4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺与步骤(1)所得产物发生芳香亲核反应；
[0014](3)在碱性条件下使步骤(2)所得产物与R2H或其盐酸盐反应；
[0015](4)将步骤(3)所得产物与氯化铵和还原剂混合溶解，反应结束后再经硝基还原和酰化反应制备得到该含苯并噻吩嘧啶衍生物。
[0016]反应流程如下：
[0017][0018]进一步地，步骤(2)中芳香亲核反应的具体过程为：将4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺
和步骤(1)所得产物溶解，并升温至80～100℃过夜即可。
[0019]进一步地，4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺的用量为1～1.5eq。
[0020]进一步地，步骤(3)中所述R2为仲胺时：将步骤(2)所得产物溶解，然后加入R2H或其盐酸盐以及DIPEA，于80～90℃反应10～15h。
[0021]进一步地，步骤(3)中所述R2为硫醇或醇时：将R2H溶解，于0℃添加NaH，搅拌10～20min后，加入步骤(2)所得产物，搅拌使反应液升温至室温，然后反应过夜即可。
[0022]上述含苯并噻吩嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0023]进一步地，肿瘤为非小细胞肺癌。
[0024]本专利技术的有益效果：
[0025]本专利技术设计并合成了13个新结构的嘧啶衍生物。研究结果表明优选化合物6a(
Ⅵ‑
1)对EGFR L858R/T790M高表达激酶和EGFR L858R/T790M高表达细胞H1975均具有良好的抑制作用，IC50值分别为0.26nM和2.2nM。机制研究表明6a可以时间
‑
剂量依赖性的抑制EGFR和AKT磷酸化蛋白的表达，从而诱导H1975细胞凋亡。此外，6a对三种人正常细胞株均表现出较小的细胞毒性，并且优于阳性对照药物奥希替尼。进一步研究表明，6a具有良好的药代动力学特性。最后，体内活性研究显示化合物6a有很好的体内抗肿瘤活性，其体内抑瘤率TGI值为90.24％。上述结果表明6a在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中值得进一步研究。
附图说明
[0026]图1为6a与Afatinib、osimitinib对EGFR酪氨酸激酶抑制能力的比较。
具体实施方式
[0027]下面对本专利技术的具体实施方式进行描述，以便于本
的技术人员理解本专利技术，但应该清楚，本专利技术不限于具体实施方式的范围，对本
的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本专利技术的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本专利技术构思的专利技术创造均在保护之列。
[0028]实施例1目标化合物
Ⅵ‑
1～
Ⅵ‑
13的合成
[0029]目标化合物
Ⅵ‑
1～
Ⅵ‑
13的合成路线如下：
[0030][0031]1、中间体3a
‑
3b的合成通法：
[0032]2,4
‑
二氯嘧啶/2,4
‑
二氯
‑6‑
氟嘧啶(2.47mL,20mmol)、双三苯基膦二氯化钯(701.9mg,1mmol)溶于60mL甲苯中，再加入碳酸钠(4.24g,40mmol)的水溶液(20mL)、3
‑
羟甲基苯硼酸(3.34g,22mmol)的甲醇(20mL)溶液，氩气保护，90℃反应12h，TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL
×
3)萃取，合并有机相、无水硫酸钠干燥、过滤，减压悬干后柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～3:1)得到目标中间体3a
‑
3b。
[0033]3a:红色固体，产率：62％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,2H),8.32(s,1H),8.25(m,1H),7.50
–
7.40(m,2H),4.74(s,2H).
[0034]3b:白色固体，产率：60.5％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8.2Hz,1H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(m,1H),7.45(m,1H).
[0035]2、中间体4a
‑
4b的合成通法：
[0036]将原料3a或3b与4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺(1.05eq)溶于正丁醇中，向反应液中加入2
‑
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种含苯并噻吩嘧啶衍生物，其特征在于，其化学结构式如下：其中，R1为H或F；R2为仲胺、硫醇、烷基哌嗪或含有哌啶的取代基。2.根据权利要求1所述的含苯并噻吩嘧啶衍生物，其特征在于，所述R2为3.根据权利要求2所述的含苯并噻吩嘧啶衍生物，其特征在于，所述R1为H，R2为为4.根据权利要求2所述的含苯并噻吩嘧啶衍生物，其特征在于，所述R1为F，R2为5.权利要求1～4任一项所述的含苯并噻吩嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)苯并噻吩
‑3‑
硼酸和(2,4
‑
二氯嘧啶)
‑
2b(2,4
‑
二氯
‑6‑
氟嘧啶)经铃木反应；(2)在酸性条件下使4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑5‑
硝基苯胺与步骤(1)所得产物发生芳香亲核反应；(3)在碱性条件下使步骤(2)所得产物与R2H或其盐酸盐反应；(4)将步骤(3)所得产物与氯化铵和还原剂混合溶解，反应结束后再经硝基还原和酰化反应制备得到该含苯并噻吩...
【专利技术属性】
技术研发人员：田梗，安佰娇，张寅，姚翠芳，杨阳，徐玉雪，夏振红，杨春华，范洋洋，聂文燕，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：
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