一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用，涉及药物化学技术领域，本发明专利技术汉黄芩素衍生物可用于生物学或药理学现象，CDK8参与的信号通路传导研究，以及对于新型CDK8抑制剂的评价；经体外抗CDK8活性筛选，结果显示其对CDK8表现出较强的抑制活性，同时毒性较低；经体内抗CDK8活性筛选，结果显示其对CDK8表现出较强的抑制活性，同时毒性较低；经体内IL

【技术实现步骤摘要】
一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用

：
[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍
：
[0002]炎症性肠病(IBD)是一种由慢性免疫系统介导的非传染性疾病，IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两种临床表现，其特征是胃肠道内不受控制的慢性炎症、上皮屏障破坏和微生物种群失调。IBD的确切病因和发病机制非常复杂，普遍接受的观点是疾病进展与免疫系统的过度激活和慢性促炎细胞因子的过度产生有关。提高抗炎细胞因子白细胞介素
‑
10(IL
‑
10)的水平是抑制炎症进展的有效策略。IL
‑
10是一种多功能细胞因子，可调节细胞生长和分化，并通过多种机制促进免疫稳态。遗传学研究已将IL10基因的单核苷酸多态性与成人IBD发病联系起来，并发现IL10或IL10受体基因的功能丧失突变会导致严重的小儿结肠炎的发病。因此，提高IL
‑
10的产生是治疗IBD的一种有前景的策略。
[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)是CDK家族的成员，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它可以与细胞周期蛋白C(CCNC)结合形成CDK8激酶模块，作为介体复合物的组分参与转录调控过程。CDK8作为抗炎靶点的可能性正在逐渐受到关注。已经证明，CDK8的抑制通过增强活化的骨髓衍生树突细胞(BMDCs)中的激活蛋白
‑
1(AP
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1)的转录活性上调IL
‑
10的产生。尽管几种CDK8抑制剂(BRD6989,cortistatinA和CCT251921)可以有效上调IL
‑
10的产生，但缺乏评估这些CDK8抑制剂体内抗炎活性的证据。先前报道的高效CDK8抑制剂的潜在毒性可能会限制这些CDK8抑制剂作为抗炎药物的使用。
[0004]汉黄芩素具有经典激酶抑制剂的化学型和广泛的生物活性，尤其是在高浓度时具有抗炎和抗肿瘤作用。虽然广谱靶标亲和力、泛分析干扰化合物(PAINS)的结构特征和较差的理化性质等各种缺点限制了其作为药物的直接使用，但已证实汉黄芩在体外可以抑制CDK8活性。本专利技术以汉黄芩素为起点，开发了多种结构骨架特征的汉黄芩素衍生物作为新型抗IBD小分子CDK8抑制剂，以期发现具有更佳治疗收益的CDK8抑制剂并扩展靶向CDK8的小分子库。

技术实现思路
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[0005]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种汉黄芩素衍生物及其制备方法，该类化合物作为一类CDK8抑制剂，可以应用于制备预防或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物中。
[0006]本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0007]本专利技术提供了一种汉黄芩素衍生物，如以下式I、式II、式III、式IV所示：
[0008][0009]其中，R1选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、甲基吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、取代苯基；R2选自苯基和取代苯基；R3选自苯基、取代苯基、苄基、苯乙基、环己基或呋喃
‑2‑
基甲基；R4选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、苯乙基、取代苯乙基、环己基或呋喃
‑2‑
基甲基；R5选自苯基、取代苯基、哌啶基、N
‑
甲基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、N
‑
甲基吡唑基、吲哚基、苯并吡唑基或(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基中的任一种基团。
[0010]所述汉黄芩素衍生物包括以下所示结构的化合物1
‑
148：
[0011]表1以式I为通式的化合物1
‑
33
[0012][0013][0014]表2以式I为通式的化合物34
‑
55
[0015][0016]表3以式III为通式的化合物56
‑
87
[0017][0018]表4以式IV为通式的化合物88
‑
148
[0019][0020][0021][0022]本专利技术还提供了一种所述汉黄芩素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0023](1)将5
‑
羟基
‑4‑
氧代
‑2‑
苯基
‑
4H
‑
色烯
‑7‑
基三氟甲磺酸盐和不同的硼酸化合物经Suzuki交叉偶联反应，得到式I所示的化合物；
[0024](2)将3
‑
溴
‑5‑
羟基苯甲酸和(4
‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苯基)硼酸经Suzuki交叉偶联反应，得到中间体I；
[0025](3)中间体I和不同的伯胺经酰胺缩合反应，得到式II所示的化合物；
[0026](4)将5
‑
溴烟酸和(4
‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苯基)硼酸经Suzuki交叉偶联反应，得到中间体II；
[0027](5)中间体II和不同的伯胺经酰胺缩合反应，得到式III所示的化合物；
[0028](6)将2
‑
氨基
‑5‑
溴烟酸和硼酸经Suzuki交叉偶联反应，得到中间体III；
[0029](7)中间体III和不同的伯胺经酰胺缩合反应，得到式IV所示的化合物。
[0030]反应方程式如下：
[0031][0032]本专利技术还提供了一种药物组合物，包含所述汉黄芩素衍生物或其药学上可接受的盐。
[0033]本专利技术还提供了一种药物制剂，包含活性成分和药学上可以接受的赋形剂和/或载体，所述活性成分为所述汉黄芩素衍生物。
[0034]本专利技术还提供了所述汉黄芩素衍生物在制备CDK8抑制剂中的应用。
[0035]本专利技术还提供了所述汉黄芩素衍生物在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。进一步地，所述炎症性疾病包括关节炎、类风湿性关节炎、炎症性肠炎、败血症、胰腺炎、呼吸系统的炎症性疾病、慢性阻塞性肺疾病、非囊性纤维化支气管扩张、急性肺损伤、病毒或细菌感染引起的肺炎或支气管肺炎、肾小球肾炎。
[0036]本专利技术还提供了所述汉黄芩素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步地，所述肿瘤包括乳腺癌、急性髓系白血病、结肠癌和直肠癌。
[0037]本专利技术的有益效果是：
[0038](1)本专利技术的汉黄芩素衍生物可用于生物学或药理学现象，CDK8参与的信号通路传导研究，以及对于新型CDK8抑制剂的评价。
[0039](2)本专利技术的汉黄芩素衍生物经体外抗CDK8活性筛选，结果显示其对CDK8表现出较强的抑制活性，同时毒性较低。
[0040](3)本专利技术的汉黄芩素衍生物经体内抗CDK8活性筛选，结果显示其对CDK8表现出较强的抑制活性，同时毒性较低。
[0041](4)本专利技术的汉黄芩素衍生物经体内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种汉黄芩素衍生物，其特征在于，所述汉黄芩素衍生物如以下式I、式II、式III、式IV所示：其中，R1选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、甲基吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、取代苯基；R2选自苯基和取代苯基；R3选自苯基、取代苯基、苄基、苯乙基、环己基或呋喃
‑2‑
基甲基；R4选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、苯乙基、取代苯乙基、环己基或呋喃
‑2‑
基甲基；R5选自苯基、取代苯基、哌啶基、N
‑
甲基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、N
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甲基吡唑基、吲哚基、苯并吡唑基或(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基中的任一种基团。2.如权利要求1所述的汉黄芩素衍生物，其特征在于，所述汉黄芩素衍生物包括以下所示结构的化合物1
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148：以式I为通式的化合物1
‑
3333
以式I为通式的化合物34
‑
5555以式III为通式的化合物56
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87
以式IV为通式的化合物88
‑
148148
3.如权利要求1所述的汉黄芩素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将5
‑
羟基
‑4‑
氧代
‑2‑
苯基
‑
4H
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色烯
‑7‑
基三氟甲磺酸盐和不同的硼酸化合物经Suzuki交叉偶联反应，得到式...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新华，刘明明，石静波，陈星，闫尧瑶，肖云，张照燕，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：