杂环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，公开了杂环化合物及其制备方法和应用，本发明专利技术的杂环化合物为结构如下式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药，其中，T为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1和M2各自独立地选自C或N；R1、R2和R3各自独立地选自C

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及杂环化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]电压门控钠离子通道(Voltage-gated sodium channel，Na
v
)Na
V
1.7和Na
V
1.8在瘙痒和疼痛传导中起重要作用，广泛存在于可兴奋细胞如神经元、骨骼肌细胞的细胞膜上，是一类跨膜糖蛋白复合体，由一个α亚基和数个β亚基构成。例如，编码Na
V
1.7的α亚基的SCN9A的功能获得突变会引起遗传性红斑性肌痛和特发性小纤维神经性痛(SFN)，而缺失Na
V
1.7导致人先天性对疼痛不敏感和敲除Na
V
1.7小鼠没有任何疼痛(包括炎症性疼痛和神经性疼痛)。编码Na
V
1.8的α亚基的SCN10A的功能获得性突变与SFN、神经性疼痛和糖尿病周围神经病变疼痛有关，而SCN10A的功能丧失突变会使人的机械疼痛敏感性降低，以及SCN10A敲除小鼠对有害的机械和热刺激具有更高的阈值(A.Kanellopoulos et al.,Voltage-gated sodium channels and pain-related disorders.Clin Sci(Lond).2016Dec 1；130(24):2257-2265)。基因敲除实验也证实Na
V
1.7和Na
V
1.8也是痒觉传导所必须的，表明它们是治疗痒的靶点(H.K
ü
hn et al.,Complementary roles of murine NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9 in acute itch signalling.Sci Rep.2020Feb 11；10(1):2326.)。最近报道Na
V
1.7和Na
V
1.8在一部分背根神经节中的感觉神经元中共同表达，且需同时抑制Na
V
1.7和Na
V
1.8的活性才能抑制这部分感觉神经元的动作电位发放(D.Jurcakova et al.,Voltage-Gated Sodium Channels Regulating Action Potential Generation in Itch-,Nociceptive-,and Low-Threshold Mechanosensitive Cutaneous C-Fibers.Mol Pharmacol 94,1047-1056(2018))。因此有可能需要同时抑制Na
V
1.7和Na
V
1.8的功能才能取得足够好的镇痛效果。
[0003]此外，之前认为Na
V
1.7和Na
V
1.8只表达在痛觉传导通路的外周神经系统的神经元中，而第一代的钠离子通道抑制剂药物因缺乏选择特异性带来副作用，所以在近期第二代钠离子抑制剂药物研发中遵循的指导原则是：1)筛选单一离子通道特异性的小分子抑制剂，2)设计成不透血脑屏障(A.Kanellopoulos et al.,Voltage-gated sodium channels and pain-related disorders.Clin Sci(Lond).2016Dec 1；130(24):2257-2265)。目前，已经报道的能够靶向Na
V
1.7的小分子化合物包括：GNE-0439和PF-05089771；能够靶向Na
V
1.8的小分子化合物包括：A-803467，具体结构如下所示：
[0004]GNE-0439：
[0005]PF-05089771：
[0006]A-803467：
[0007]现有技术中的小分子化合物大多是特异性地抑制Na
V
1.7或Na
V
1.8，无法同时抑制Na
V
1.7和Na
V
1.8；而且完全不透血脑屏障(比如PF-05089771)或者溶解性差(比如A-803467)。但研究者认为Na
V
1.7和Na
V
1.8的小分子化合物抑制剂需要有血脑屏障的通透能力才能取得镇痛的最佳效果，因为Na
V
1.7和Na
V
1.8在脊髓中表达、且受miR-96家族的调控。而且，PF-05089771治疗糖尿病神经病理性疼痛的临床研究失败(A.McDonnell.,Efficacy of the Nav1.7 blocker PF-05089771in a randomised,placebo-controlled,double-blind clinical study in subjects with painful diabetic peripheral neuropathy.Pain.2018Aug；159(8):1465-1476.)的原因可能包括其不透血脑屏障的特性和只单一抑制Na
V
1.7。而A-803467因水溶解性差而没有被研发者推入临床研究。总之，近期研发的第二代抑制Na
V
1.7或Na
V
1.8的分子因以上提到的缺点而未能被开发成治疗疼痛的药物。
[0008]综上，miR-96敲除的鼠是一个很好的镇痛药物筛选模型，而理想的靶向Na
V
1.7和Na
V
1.8的治疗痛和痒的小分子化合物需要具有一定的透血脑屏障的能力、溶解度好和同时抑制Na
V
1.7和Na
V
1.8的能力，现有的小分子化合物还不能达到该要求。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的只能实现单一靶向的问题，通过利用最新的理念设计和最佳的疼痛动物模型筛选，发现一种镇痛止痒效果好的化合物、并提供其制备方法。
[0010]为了获得镇痛止痒效果好的抑制钠离子通道的小分子化合物，本专利技术的专利技术人设计了水溶性好、潜在透血脑屏障的抑制Na
V
1.7和Na
V
1.8的小分子化合物库，利用可代表广泛疼痛类型的miR-96敲除的对疼痛敏感的小鼠和大鼠模型筛选，并用神经病理性疼痛和炎症疼痛等啮齿类动物模型来验证小分子化合物的对慢性疼痛的镇痛效果，最终得到同时抑制Na
V
1.7和Na
V
1.8、水溶性好、且镇痛效果优于PF-05089771的小分子化合物。发现一个含氮的杂环加两个芳香环的三环化合物(见示例结构式)有好的镇痛止痒效果。因此，为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了杂环化合物，该杂环化合物为结构如下式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种杂环化合物，其特征在于，该杂环化合物为结构如下式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药，其中，T为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1和M2各自独立地选自C或N；R1、R2和R3各自独立地选自C
1-C4烷基、羟烷基、氨基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素。2.根据权利要求1所述的杂环化合物，其中，T为含O和/或N的五元环烷烃或六元环烷烃，或者，T为卤素取代的苯环；和/或，R1、R2和R3中的至少一个为氨基、C
1-C4羟烷基或卤素。3.根据权利要求1所述的杂环化合物，其中，T为3.根据权利要求1所述的杂环化合物，其中，T为3.根据权利要求1所述的杂环化合物，其中，T为M1和M2均为N；R1和R2均为甲基、羟甲基、氯或氟，R3为氨基；优选地，T为M1和M2均为N；R1和R2均为甲基，R3为氨基。4.一种制备杂环化合物的方法，其特征在于，该方法包括：(a)将式a所示的化合物与式b所示的化合物进行第一接触反应，获得式c所述的化合物，
(b)将式c所示的化合物与醋酸铵进行第二接触反应，得到式I所示的化合物；其中，T
’
为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1’
和M2’
各自独立地选自C或N；R1’
、R2’
和R3’
各自独立地选自C
1-C4烷基、羟烷基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭晓梅，刘健平，
申请(专利权)人：昆山彭济凯丰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：