具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药化学技术领域，公开了具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用。该组合物含Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂；且所述组合物满足(1)或(2)：(1)Nav1.8抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.8的Hek293细胞上的Nav1.8的半抑制浓度IC50≤10μM；(2)Nav1.7抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.7的Hek293细胞上的Nav1.7的半抑制浓度IC50≤1μM；所述Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂的重量比为1：(0.001

【技术实现步骤摘要】
具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药化学
，具体涉及一种具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]疼痛和瘙痒是临床难题。电压门控钠离子通道(Voltage
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gated sodium channel，Nav)Nav1.7和Nav1.8在躯体感觉神经元中高表达，在痒觉、机械感觉和痛觉的感知中起重要作用。研究表明Nav1.7和Nav1.8在背根神经节中(DRG)中表达模式不同，小鼠中Nav1.7在大中小神经元中都表达，且在中小神经元中表达更高，而Nav1.8主要在中小神经元中表达，在大神经元中不表达或表达非常低；中小DRG神经元中共表达Nav1.7和Nav1.8。Nav1.7的功能性缺失突变致使人先天无痛，敲除Nav1.7也使得小鼠无痛，这些研究结果表明可能单抑制Nav1.7就能止痛。PF
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05089771是高效力的Nav1.7抑制剂，但在临床研究中的镇痛效果不佳(A.McDonnell.,et al.,Efficacy of the Nav1.7 blocker PF
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05089771 in a randomised,placebo
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controlled,double
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blind clinical study in subjects with painful diabetic peripheral neuropathy.Pain.2018 Aug；159(8):1465
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1476.)。虽然已有很多Nav1.7选择性小分子抑制剂和很多Nav1.8选择性小分子抑制剂，但目前还没有联用Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂治疗和/或预防疼痛的临床研究的报道。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的单靶向Nav1.7或Nav1.8的治病效果差的技术问题，提供一种具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用。
[0004]本专利技术人的专利技术人经深入研究并推测，在神经损伤后miR
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96下调不仅同时上调Nav1.7和Nav1.8的表达，而且可能使共同表达Nav1.7和Nav1.8的DRG神经元增多，同时抑制Nav1.7和Nav1.8的活性可能取得更佳的镇痛、止痒、甚至是麻醉的效果。因此，本专利技术利用miR
‑
96敲除小鼠为体内模型筛选了具有协同作用的Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂组方。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了一种具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物，该组合物含有Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂；且所述组合物满足(1)或(2)：
[0006](1)Nav1.8抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.8的Hek293细胞上的Nav1.8的半抑制浓度IC50≤10μM；
[0007](2)Nav1.7抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.7的Hek293细胞上的Nav1.7的半抑制浓度IC50≤1μM；
[0008]所述Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂的重量比为1：(0.001
‑
5000)。
[0009]本专利技术第二方面提供了一种前述药物组合物在制备用于治疗和/或预防电压门控钠离子通道相关的病症的药物中的应用。
[0010]本专利技术提供的药物组合物能够显著镇痛，同时也能止痒，并且还能够治疗和/或预防触觉敏感的早泄或用于麻醉。
附图说明
[0011]图1中A为实施例1中miR
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96
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小鼠的机械阈值；图1中B、C、D、E、F分别为灌胃PF
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06305591、PF
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06456384、PF
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05089771、PF
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04885614、CNV1014802用于缓解miR
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96
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小鼠疼痛的效果。n＝8，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，One way ANOVA；
[0012]图2为实施例1中灌胃Gabapentin(加巴喷丁)用于缓解miR
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96
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/
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小鼠疼痛的效果。n＝8，***P<0.001，Mann
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Whitney test；
[0013]图3为实施例2中灌胃含PF
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06305591和PF
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05089771的药物组合物用于缓解miR
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96
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/
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小鼠疼痛的效果。n＝8，**P<0.01，***P<0.001，One way ANOVA；
[0014]图4为实施例3中灌胃含PF
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06305591和PF
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06456384药物组合物用于缓解miR
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96
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小鼠疼痛的效果。n＝8，**P<0.01，***P<0.001，One way ANOVA；
[0015]图5为实施例4中灌胃含PF
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06456384和PF
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04885614的药物组合物用于缓解miR
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96
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/
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小鼠疼痛的效果。n＝8，*P<0.05，**P<0.01，One way ANOVA；
[0016]图6中A、B、C分别为实施例5中皮肤外抹含PF
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06305591和PF
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05089771的药物组合物，含PF
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06305591和PF
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06456384药物组合物，含PF
‑
06456384和PF
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04885614的药物组合物用于缓解miR
‑
96
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/
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小鼠的疼痛的效果。n＝8，*P<0.05，**P<0.01，One way ANOVA；
[0017]图7为实施例6中皮肤外抹含PF
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06305591和PF
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05089771的药物组合物用于缓解氯喹诱导的痒的效果。n＝6，****P<0.0001，T
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test；
[0018]图8为对比例中灌胃含CNV1014802和PF
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物，其特征在于，该组合物含有Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂；且所述组合物满足(1)或(2)：(1)Nav1.8抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.8的Hek293细胞上的Nav1.8的半抑制浓度IC50≤10μM；(2)Nav1.7抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.7的Hek293细胞上的Nav1.7的半抑制浓度IC50≤1μM；所述Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂的重量比为1：(0.001
‑
5000)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂的重量比为1：(0.001
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50)，优选为1：(0.005
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10)，更优选为1：(0.01
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2)。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述Nav1.7抑制剂为具有式(1)或式(2)所示的结构或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药中的至少一种，和/或，所述Nav1.8抑制剂为具有式(3)或式(4)所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药中的至少一种，4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述Nav1.7抑制剂为具有式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药中的至少一种，所述Nav1.8抑制剂为具有(3)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药中的至少一种。5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述Nav1.7抑制剂为具有式(2)所示的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药中的至少一种，所述Nav1.8抑制剂为具有(3)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药中...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘健平，彭晓梅，
申请(专利权)人：昆山彭济凯丰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：