一种GSDMD抑制剂及在制备神经免疫疾病、炎症感染疾病防治药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种GSDMD抑制剂，其特征在于，其化学结构式如式(Ⅰ)所示，分子式为C

【技术实现步骤摘要】
一种GSDMD抑制剂及在制备神经免疫疾病、炎症感染疾病防治药物中的应用

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[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种GSDMD抑制剂及其在制备神经免疫疾病、炎症感染疾病防治药物中的应用。

技术介绍
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[0002]神经免疫疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎、格林巴利等，均由自身免疫功能失调，包括产生或多致病性免疫细胞或促炎型和抑炎型免疫细胞失衡等导致。其目前的治疗主要为疾病修饰治疗，包括应用免疫抑制剂，以及调节促炎型和抑炎型免疫细胞平衡的药物。应用这些药物虽然在一定程度上抑制免疫反应，缓解了疾病进展，但同时抑制了机体本身的免疫反应，或导致患者容易并发一些感染类疾病，包括脓毒血症、肺炎、消化道、尿路感染等。
[0003]细胞焦亡是一种促炎的细胞死亡的形式，其主要由gasdermin D(GSDMD)蛋白质形成的胞膜上的孔洞介导。GSDMD形成的孔洞介导促炎型细胞因子IL
‑
1β和IL
‑
18的释放，进一步导致细胞的肿胀和促成细胞溶解，进而导致胞内其他物质的释放。GSDMD通常在caspase
‑
1或
‑
11(人中的caspase
‑
4/5)裂解下被剪切为N端及C端。其中N端聚合构成胞膜上的孔洞。因此，特异性抑制GSDMD的N端聚合或抑制其剪切均可抑制焦亡的发生及后续炎症因子的释放。
[0004]目前已证实GSDMD在神经免疫疾病例如多发性硬化的发生发展中起到关键作用。GSDMD敲除小鼠上诱导多发性硬化的自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型可以显著减少疾病的发病率和减轻疾病程度。我们和其他人的研究均表明，抑制GSDMD靶点可以减少IL
‑
1β等细胞因子的分泌。而在多发性硬化的发病机制中，减少炎性细胞因子的分泌可以抑制致病型T细胞的形成，从而在根本上对疾病的发生发展起到抑制作用。
[0005]同时，研究表明在脓毒血症小鼠模型上敲除或抑制GSDMD可以显著减轻疾病的病情程度和减少LPS引起的免疫细胞死亡。从这些角度，我们可以看出，针对GSDMD靶点进行干预，既可以起到抑制多发性硬化疾病进展，同时可以防治多发性硬化患者并发的严重感染发生。
[0006]基于以上背景下，我们通过人工智能模拟筛选及在细胞模型上筛选，发现了C202
‑
2729化合物，并通过实验证明其有显著抑制GSDMD及其通路活性的作用。

技术实现思路
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[0007]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种针对GSDMD靶点，抑制GSDMD的N端聚合及抑制其结合细胞膜的特异性抑制剂，所述GSDMD抑制剂可抑制GSDMD靶点，从而解决神经免疫疾病及炎症感染疾病的防治问题。
[0008]本专利技术采用以下技术方案：
[0009](一)一种GSDMD抑制剂：C202
‑
2729，其特征在于，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：
[0010][0011]分子式为C
28
H
24
N4O5S，分子量为528.59。
[0012]进一步的，所述GSDMD抑制剂通过抑制GSDMD N端聚合以及抑制其与细胞膜结合，从而抑制细胞焦亡，减少免疫细胞的死亡和炎性因子的释放。
[0013](二)本专利技术还提供以上所述的GSDMD抑制剂在制备神经免疫疾病及炎症感染疾病防治药物中的应用。
[0014]进一步的，所述神经免疫疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎以及格林
‑
巴利综合征。
[0015]进一步的，所述炎症感染疾病包括脓毒血症和感染性脑炎。
[0016]进一步的，所述神经免疫疾病及炎症感染疾病防治药物包括：权利要求1～2任意一项所述的GSDMD抑制剂，或/和GSDMD抑制剂在药学上可接受的盐，或/和GSDMD抑制剂在药学上可接受的载体。
[0017]本专利技术的有益效果：
[0018]本专利技术提供了一种新的针对GSDMD靶点的抑制剂，所述GSDMD抑制剂通过抑制GSDMD N端聚合以及抑制其与细胞膜结合，从而抑制细胞焦亡，减少免疫细胞的死亡和炎性因子的释放。本专利技术所述的GSDMD抑制剂可用于制备神经免疫疾病及炎症感染疾病防治药物，为预防和治疗自身免疫性疾病和感染性炎症性疾病提供一种新的药物选择。
附图说明：
[0019]图1为本专利技术实施例1各组iBMDMs细胞毒性及IL
‑
1β分泌量检测结果图；其中，图1A和1B为乳酸脱氢酶(LDH)释放和细胞上清IL
‑
1β含量ELISA检测结果，干预组设置分别为UN、LPS、LPS+ATP、5uM组、25uM、50uM和100uM分别指代control组、LPS组、LPS+ATP组、C202
‑
2729 5uM组、C202
‑
2729 25uM组、C202
‑
2729 50uM组和C202
‑
2729 100uM组，**p<0.01，结果表明C202
‑
2729可以有效抑制细胞死亡和抑制巨噬细胞IL
‑
1β的释放；图1C为免疫荧光标记iBMDMs的GSDMD表达及分布图，其分组设置为LPS、LPS+ATP、C202
‑
272950uM组，结果表明C202
‑
2729可以有效抑制巨噬细胞焦亡并减少焦亡小体的形成；
[0020]图2为本专利技术实施例2各组iBMDMs细胞蛋白GSDMD全长以及N端剪切条带、Caspase
‑
1全长及剪切条带、IL
‑
1β全长及剪切条带的表达量、细胞上清中IL
‑
1β的含量，以及分离出细胞膜和细胞质的蛋白后，GSDMD的N端剪切条带以及全长的含量示意图。图2A说明C202
‑
2729并未影响GSDMD剪切的过程，其中包括未影响Caspase
‑
1P20以及IL
‑
1β的剪切；图2B直接说明C202
‑
2729抑制GSDMD的N端聚合上膜；
[0021]图3为本专利技术实施例3各组治疗多发性硬化模型EAE小鼠效果图；其中，图3A为EAE
的病情评分示意图，图3B为小鼠脑内浸润的炎性细胞含量示意图。结果表明C202
‑
2729可以显著减轻EAE小鼠评分，并减少小鼠脑内浸润炎性细胞的数量，****p<0.0001，***p<0.001，**p<0.01；
[0022]图4为本专利技术实施例4各组治疗LPS诱导的小鼠脓毒血症模型效果图；其中，图4A为小鼠的生存曲线图，图4B为小鼠血液IL
‑
1β含量示意图。结果表明，C202
‑
2729可以显著减轻模型小鼠的死亡率和减少小鼠血中IL
‑
1β的含量。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GSDMD抑制剂，其特征在于，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：分子式为C
28
H
24
N4O5S，分子量为528.59。2.根据权利要求1所述的GSDMD抑制剂，其特征在于，所述GSDMD抑制剂通过抑制GSDMD N端聚合以及抑制其与细胞膜结合，从而抑制细胞焦亡，减少免疫细胞的死亡和炎性因子的释放。3.权利要求1～2任意一项所述的GSDMD抑制剂在制备神经免疫疾病及炎症感染疾病防治药物中的应用。4.根据权利要求3所述的GSDMD抑制剂在制备神经免疫疾病及炎症感染疾病防治药物中的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐运，张存金，曹润菁，
申请(专利权)人：南京鼓楼医院，
类型：发明
国别省市：