磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)(包括(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷脂酰肌醇3
‑
激酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年4月10日提交的美国临时专利申请第62/832,133号和于2019年4月20日提交的美国临时专利申请第62/836,659号的优先权，所述临时专利申请中的每一者的公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术大体上涉及磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3K)的新颖抑制剂。更具体来说，本专利技术还涉及所公开的PI3Kγ抑制剂类似物的制备及其在药物组合物中用于治疗与PI3Kγ活性有关的多种疾病、疾患和病症的用途。
[0004]专利技术背景
[0005]第I类磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)调控磷脂酰肌醇4,5
‑
双磷酸酯(PIP2)磷酸化。PI3K将PIP2转化为支架结合元件磷脂酰肌醇(3,4,5)
‑
三磷酸酯(PIP3)。PIP3在细胞存活、信号转导、膜运输控制和其他功能中起着关键调控作用。(Di Paolo,G.等人,Nature 2006,443,651；Parker,P.J.等人,Biochem.Soc.Trans.2004,32,893；Hawkins,P.T.等人,Biochem.Soc.Trans.2006,34,647；Schaeffer,E.M.等人,Curr.Opin.Immnunol.2000,12,282)。其失调会导致各种疾病状态，例如癌症、炎症性和自身免疫病症。
[0006]第I类PI3K由进一步划分为2个亚类的四种激酶组成。类别1API3K由三种密切相关的激酶PI3Kα、β和δ组成，所述激酶作为由催化亚基(p110α、β或δ)和若干调控亚基中的一者组成的异二聚体存在。它们通常通过受体酪氨酸激酶(RTK)而响应于信号传导。PI3Kγ单一类别1B同工型，主要响应于G蛋白偶联受体(GPCR)，并且是由p110γ催化亚基和两个不同的调控亚基中的一者组成。PI3Kα和PI3Kβ在各式各样的组织和器官类型中普遍表达。PI3Kδ的表达模式限于脾脏、胸腺和外周血白细胞(Knight,Z.等人,Cell 2006,125,733)。PI3Kγ主要发现于白细胞中，但也存在于骨骼肌、肝脏、胰腺和心脏中(Cantly,C.Science 2002,1655)。
[0007]近来，Schmid表明p110γ可通过骨髓细胞中的受体酪氨酸激酶和TLR/IL1R活化。PI3kγ作为促进肿瘤炎症和进展的单一会聚点。在动物模型中，用选择性PI3Kγ抑制剂治疗小鼠抑制了骨髓细胞p110γ催化活性和对VCAM
‑
1的粘附，这是由于对肿瘤微环境的影响而不是直接抑制肿瘤细胞。(Schmid,M.C.等人,Cancer Cell 19,715
‑
727,2011,PLoS ONE 8,e60226,2013)。此外，抑制PI3Kγ可增强促炎细胞因子并降低肿瘤和TAM中免疫抑制因子的表达。Kaneda和De Henau得出结论，即PI3Kγ可控制免疫抑制与免疫刺激之间的TAM开关。(Kaneda,M.M.等人,Nature 539,437
‑
442,2016；De Henau,O.等人,Nature 539,443
‑
447,2016)。
[0008]Camps等人描述了用选择性PI3Kγ抑制剂AS
‑
60485023的治疗可在两种相异的类风湿性关节炎小鼠模型中抑制关节炎症和损伤的进展(Camps M等人,Nat.Med.2005,11,936
‑
943)。
[0009]基于在各种疾病模型中观察到的细胞水平和功效的研究，可潜在地使用PI3Kγ抑
制剂来治疗各种疾病，例如炎症、代谢和癌症(Cushing,T.D.等人,J.Med.Chem.2012,55,8559
‑
8581；Ruckle,T.等人,Nat.Rev.Drug Discovery 2006,5,903
‑
918；Stark,A.K.等人,Curr.Opin.Pharmacol.2015,23,82
‑
91)。
[0010]近年来已公开PI3Kγ选择性抑制剂。IPI
‑
549已在临床试验中作为单一药剂和与检查点药剂PD
‑
1抑制剂纳武单抗(Nivolumab)的组合免疫肿瘤学疗法(Evans,C.A.等人,ACS Med.Chem.Lett.2016,7,862
‑
867)。Pemberton N等人报道了选择性PI3Kγ抑制导致LPS诱导的大鼠气道中性粒细胞的剂量依赖性抑制(Pemberton,N.等人,Journal of Medicinal Chemistry 2018,61,5435
‑
5441)。由Come,J.H.等人对一系列氮杂异吲哚啉酮的修饰提供了在鼠类EAE模型中有效的CNS渗透性和口服生物可利用的PI3Kγ抑制剂，这表明PI3Kγ抑制具有治疗多发性硬化症的潜力(Come,J.H.等人,Journal of Medicinal Chemistry2018,61,5245
‑
5256)。
[0011]在近年来已公开具有相关结构但不同结合模式的PI3Kγ抑制剂。例如，WO2015048318公开了(R)
‑6‑
(1
‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
4,7,7
‑
三甲基
‑2‑
(5
‑
(2,2,2
‑
三氟
‑1‑
羟基乙基)吡啶
‑3‑
基)
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
‑5‑
酮作为选择性PI3Kγ抑制剂。WO2011087776公开了磷脂酰肌醇3
‑
激酶的异吲哚啉酮抑制剂。WO2017153527公开了磷脂酰肌醇3
‑
激酶γ的新颖抑制剂。报道了高度同工型选择性口服生物可利用的磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)γ抑制剂的发现以及新颖系列的3
‑
激酶γ(PI3Kγ)抑制剂的设计和合成(Journal of Medicinal Chemistry 2018,61,5435
‑
5441和Journal of Medicinal Chemistry 2018,61,5245
‑
5256)。
[0012]然而，这些所报道的PI3Kγ抑制剂具有较差的最佳效力、选择性和药物动力学性质。因此，本领域中需要开发具有改进的效力、选择性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中：A是CH2、CH(C1‑6烷基)、O或S；Y是CH或N；Z是CH或N；W是N、CH或CX；其中X选自由以下组成的组：其中X选自由以下组成的组：NHG、CHG2、COOH、OG、SO2G、SO2NHG、NGSO2G、C1‑6烷基
‑
NGSO2G、NHC(O)G、NHC(O)NG2、C(O)NHG、C(O)NG2、C3‑
10
环烷基和3
‑
10元杂环基，其中每个3
‑
10元杂环基独立地含有1或2个杂原子，其中所述1或2个杂原子选自由O、N和S组成的组，并且其中每个C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环基独立地任选地被一个或多个G取代，其中：Q1是C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被一个或多个OH或卤基取代，并且每个G独立地选自由以下组成的组：H、D、OH、C1‑6烷氧基、氧代基、NH2、SO2(C1‑6烷基)、C(O)
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基和C1‑6烷基，其中所述C3‑
10
环烷基或C1‑6烷基独立地任选地被一个或多个D、OH、C1‑6烷氧基、CN、N(C1‑6烷基)2、SO2(C1‑6烷基)或卤基取代，或者两个G基团连同其所连接的原子一起形成C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环基，条件是当Y和Z各自是CH，并且W是CX时，则X选自由以下组成的组：条件是当Y和Z各自是CH，并且W是CX时，则X选自由以下组成的组：R1是C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或C1‑6烷基
‑
C3‑
10
环烷基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或C1‑6烷基
‑
C3‑
10
环烷基独立地任选地被一个或多个卤基取代；并且R2选自由组成的组，其中：L是H、卤基或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被一个或多个卤基、C1‑6烷氧基或OH取代，并且每个Q2和Q3独立地是C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环基独立地任选地被一个或多个卤基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中Y、Z和W中的至少一者是N。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I
‑
b)的结构：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R2是5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R2选自由以下组成的组：6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中Q2是甲基、乙基、异丙基、环丙基或二氟甲基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I
‑
c)的结构：或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，其中R1选自由以下组成的组：
9.如权利要求1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝小林，
申请(专利权)人：南京征祥医药有限公司，
类型：发明
国别省市：