1,3-噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种1,3

【技术实现步骤摘要】
1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备
β
‑
葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及一类1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物的应用，特别涉及其在制备β
‑
葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的新应用，该应用有助于对治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻药物的研发，属于化学医药


技术介绍

[0002]伊立替康(CPT
‑
11)，是一种常用的治疗结肠癌的一线化疗药物。当它进入人体之后，会首先在肝脏中被代谢成无活性的SN
‑
38葡萄糖醛酸苷(SN
‑
38G)复合物，随后该复合物经胆管排泄进入肠道，被肠道菌β
‑
葡萄糖醛酸苷酶水解成有活性的代谢物SN
‑
38，当SN
‑
38在肠道中大量积累后会引起严重的迟发性腹泻和肠道损伤，从而影响化疗进程和药物使用剂量。此外服用酮洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛等含羧酸的非甾体类抗炎药也会引起类似的肠道毒性，从而引起严重的药源性腹泻，严重影响治疗效果。
[0003]β
‑
葡萄糖醛酸苷酶属于糖苷酶家族2的成员，能水解β
‑
D
‑
连接的葡萄糖醛酸苷键。人和动物肠道内的许多微生物都可以产生β
‑
葡萄糖醛酸苷酶，2010年有学者首次证实了抑制肠道菌β
‑
葡萄糖苷酶能缓解CPT
‑/>11引起的药源性腹泻，随后关于肠道菌β
‑ꢀ
葡萄糖醛酸苷酶抑制剂的开发和应用受到了广泛关注。虽然肠道中的β
‑
葡萄糖醛酸苷酶的来源不限于大肠杆菌，但大肠杆菌β
‑
葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)，在人和动物肠道中分布广泛而且又易异源表达，因此EcGUS常被作为肠道菌β
‑
葡萄糖醛酸苷酶抑制剂研究的常用靶标。
[0004]1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物是一种含5
‑
苯基
‑2‑
呋喃和噻唑环结构的衍生物。呋喃环和噻唑环富含电子基团，能很容易和许多生物大分子形成分子间氢键，因此含5
‑
苯基
‑2‑
呋喃和噻唑环结构的化合物具有多种生物学活性，例如抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗虫等。本专利中所列的化合物全都由华南农业大学崔紫宁教授慷慨提供，但该类化合物是否有EcGUS抑制活性还未有研究公布。

技术实现思路

[0005]本专利技术采用微孔板筛选技术(蛋白层面)发现了一类1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在体外对EcGUS具有良好的抑制活性。这有助于开发该类化合物在制备β
‑
葡萄糖醛酸苷酶抑制剂方面的新应用，从而有很大潜力应用于对治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物的研发。
[0006]本专利技术采用的技术方案是：
[0007]本专利技术提供一种式(I)所示1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备β
‑
葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)抑制剂中的应用，
[0008][0009]式(I)中R基代表一个或多个取代基，所述R基为氢、卤素、硝基、碳原子总数为C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基。
[0010]进一步，所述R基具体包括以下两种：单取代基为2
‑
Cl、3
‑
Cl、4
‑
Cl、2
‑
F、3
‑
F、 4
‑
F、2
‑
NO2、3
‑
NO2、4
‑
NO2、4
‑
Br、4
‑
Me、4
‑
MeO、H；双取代基为2,4
‑
Di
‑
F、2,6
‑
Di
‑
F。
[0011]进一步，所述1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物对EcGUS抑制的IC
50
值范围为0.25μM
‑
2.13μM。
[0012]进一步，所述β
‑
葡萄糖醛酸苷酶为大肠杆菌β
‑
葡萄糖醛酸苷酶。
[0013]本专利技术还提供一种式(I)所示1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物中的应用。
[0014]本专利技术所述抑制剂为在体外蛋白质层面可以很好的解释其对EcGUS良好的抑制活性，这有助于进一步应用于治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻药物的研发。
[0015]与现有技术相比，本专利技术有益效果主要体现在：
[0016]本专利技术中的1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物对EcGUS抑制活性是首次被报道，而且抑制活性十分显著，IC
50
值范围为0.25μM
‑
2.13μM(远小于阳性对照——D
‑
葡萄糖二酸
‑
1,4
‑
内酯(DSL)的IC
50
值65.69μM)，在治疗伊立替康或非甾体类抗炎药引起的药源性腹泻的药物的研发方面具有广阔的应用前景。
附图说明
[0017]图1为1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物和DSL(终浓度10μM)对EcGUS 的抑制活性图。
[0018]图2为1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物和DSL对EcGUS的浓度依赖抑制曲线。
[0019]图3为DSL(A)、化合物12(B)对EcGUS的抑制类型图。
[0020]图4分别为DSL、化合物12对EcGUS的对接图，A为DSL与EcGUS对接的 2D图，C为DSL与EcGUS对接的3D图；B为化合物12与EcGUS对接的2D图， D为化合物12与EcGUS对接的3D图。
具体实施方式
[0021]下面结合说明书附图和具体实施例对本专利技术作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
[0022]实施例1：大肠杆菌β
‑
葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)抑制剂的筛选
[0023](1)EcGUS的制备：将
‑
80℃下保存的大肠杆菌(Escherichia coli BL21(DE3)) 接种到200mL含30μg/mL卡那霉素的LB液体培养基(胰蛋白酶10g/L，酵母提取物5g/L，氯化钠
10g/L，溶剂为水，pH 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示1,3
‑
噻唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备β
‑
葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用，式(I)中R基代表一个或多个取代基，所述R基为氢、卤素、硝基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述R基为下列之一：2
‑
Cl、3
‑
Cl、4
‑
Cl、2
‑
F、3
‑
F、4
‑
F、2
‑
NO2、3
‑
NO2、4
‑
NO2、4
‑
Br、4
‑
Me、4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：周镇燚，王鸿，崔紫宁，魏斌，周涛顺，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：