用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及如本文中所描述和定义的通式(I)的1,3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
[0001]本专利技术涉及通式(I)的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合的用途以及包含所述化合物的药物组合物和结合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病，特别是慢性咳嗽的用途。

技术介绍

[0002]本专利技术涉及抑制P2X3受体的化合物用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的用途。P2X嘌呤受体3是人类由P2RX3基因编码的蛋白质(Garcia-Guzman M，Stuehmer W，Soto F，1997，Brain Res Mol Brain Res 47(1
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2)：59
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66)。该基因的产物属于ATP嘌呤受体家族。该受体用作配体门控离子通道并转导ATP诱发的伤害感受器激活。
[0003]P2X嘌呤受体是由ATP激活的配体门控离子通道的家族。迄今为止，已克隆了该家族的7名成员，包括P2X1-7(Burnstock 2013，front Cell Neurosci 7：227)。这些通道可作为同聚物和异聚体存在(Saul 2013，front Cell Neurosci 7：250)。嘌呤(例如ATP)已被认为是重要的神经传导物质，并且通过它们各自的受体起作用，其与多种生理学和病理生理学作用相关(Burnstock 1993，Drug Dev Res 28：196-206；Burnstock 2011，Prog Neurobiol 95：229-274；Jiang 2012，Cell Health Cytoskeleton 4：83-101)。
[0004]在P2X家族成员中，特别是P2X3受体已被认为是伤害感受的重要介质(Burnstock 2013，Eur J Pharmacol 716：24-40；North 2003，J Phyiol 554：301-308；Chizh 2000，Pharmacol Rev 53：553-568)。它主要表现在伤害性感觉神经元的亚组中的背根神经节。在炎症期间，P2X3受体的表达增加，且P2X3受体的激活已被描述为使周围神经敏感化(Fabretti 2013，front Cell Neurosci 7：236)。
[0005]P2X3受体在伤害感受中的显著作用已在多种动物模型中有描述，包括用于急性、慢性及炎性疼痛的小鼠和大鼠模型。P2X3受体剔除小鼠表现出减轻的疼痛反应(Cockayne 2000，Nature 407：1011-1015；Souslova 2000，Nature 407：1015-1017)。在不同的疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂已显示出起抗伤害感受的作用(Ford 2012，Purin Signal 8(增刊1)：S3-S26)。P2X3受体还显示可整合不同的伤害感受性刺激物。由PGE2、ET-1及多巴胺引发的痛觉过敏均已显示出通过释放ATP并激活P2X3受体而进行调解(Prado 2013，Neuropharm 67：252-258；Joseph 2013，Neurosci 232C：83-89)。
[0006]除了在伤害感受和涉及慢性和急性疼痛的疼痛相关疾病中的显著作用外，P2X3受体还显示出与泌尿生殖、胃肠、心血管和呼吸病症和病症相关，包括膀胱过度活动症、慢性咳嗽、心脏衰竭及高血压(Ford 2013，front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014，Purin Signal 10(1)：3-50；Pijacka等人，Nat Med.2016.22(10)：1151
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1159)。其中，神经纤维的敏感化被认为是这样的机制，其可导致传入神经纤维信号传导的激活也低于刺激生理信号传导过程所需的水平。例如，P2X3受体表达显示在病理生理学情况下升高，或P2X3显示被磷酸化，从而改变其活性(Ford 2013，front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014，Purin Signal 10(1)：3-50)。在这些实例中可发生ATP释放(例如从上皮细胞)，这进而激活
了P2X3受体，最终导致例如在传入信号的中枢处理之后肺部肌肉的收缩，从而引起咳嗽。
[0007]P2X3亚基与P2X2亚基不仅形成同源三聚体，而且还形成异源三聚体。P2X3亚基及P2X2亚基也在也在刺激舌头(其中的味蕾)的神经纤维上表达(Kinnamon 2013，front Cell Neurosci 7：264)。在生理环境中，含有P2X3和/或P2X2亚基的受体与从舌头传递味道(苦、甜、咸、鲜和酸)相关。最近的数据显示，尽管单独阻断P2X3同聚受体对于实现抗伤害感受的功效是重要的，但P2X3同聚受体和P2X2/3异聚受体的非选择性阻断导致味觉变化，这会限制非选择性P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的治疗用途(Ford 2014，purines 2014，摘要书第15页)。因此，非常期望区分P2X3和P2X2/3受体的化合物。
[0008]既阻断仅含有P2X3亚基的离子通道(P2X3同聚体)又阻断由P2X2和P2X3亚基构成的离子通道(P2X2/3异源三聚体)的化合物被称为P2X3和P2X2/3非选择性受体拮抗剂(Ford，Pain Manag 2012，2(3)，267-77)。临床II期试验表明，AF-219(一种P2X3拮抗剂)通过影响舌头的味觉，导致治疗对象的味觉紊乱(例如，Abdulqawi等人，Lancet 2015，385(9974)，1198-1205；Strand等人，2015ACR/ARMP Annual Meeting，Abstract 2240)。这种副作用归因于P2X2/3通道(即异源三聚体)的阻断(A.Ford，London 2015Pain Therapeutics Conference，会议报告)。P2X2和P2X3亚基均在刺激舌头的感觉神经纤维上表达。剔除P2X2和P2X3亚基的动物缺陷表现为弱化味觉，甚至味觉丧失(Finger等人，Science 2005，310(5753)，1495-99)，而P2X3亚基单独剔除显示在味觉方面的轻度变化或无变化。此外，在表达P2X2和P2X3亚基或单独的P2X3亚基的膝状神经节中描述了两种不同的神经元群体(Vandenbeuch等人，J Physiol.2015，593(Pt 5)：1113
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1125)。与表达P2X3同聚体的群体相比，表达P2X2/P2X3异源三聚体的群体已描述为对非选择性P2X2/P2X3拮抗剂不太敏感，即需要抑制更高浓度的此拮抗剂。在此研究中，在通过舔水计(lickometer)对人工甜味剂的口味偏好进行活体环境评估时，仅在极高的游离血浆含量(>100μM)下观察到对口味有影响，这表明相比于P2X3亚基表达群体，不太敏感的P2X2和P2X3亚基表达群体在味觉上所起的作用更重要(Vandenbeuch等人，J Physiol.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)的化合物，或其异构体、对映体、非对映体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物用于治疗或预防与神经纤维敏感化相关的疾病或病症的用途，尤其是用于治疗和预防慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的用途，其中R1代表卤素原子、C
1-C
4-烷基或C
3-C
6-环烷基，其中C
1-C
4-烷基任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；R2代表-C
2-C
6-烷基-OR4、-(CH2)
q-(C
3-C
7-环烷基)、-(CH2)
q-(6至12元杂双环烷基)、-(CH2)
q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)
q-(5至10元杂芳基)或-C
2-C
6-炔基；且其中所述-(CH2)
q-(C
3-C
7-环烷基)、-(CH2)
q-(6至12元杂双环烷基)和-(CH2)
q-(4至7元杂环烷基)在任意环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代且所述取代基选自：C
1-C4烷基，其任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；卤素原子；-NR
a
R
b
；COOR5和氧代(＝O)；且其中独立地任意环氮原子，如果存在于所述-(CH2)
q-(6至12元杂双环烷基)和-(CH2)
q-(4至7元杂环烷基)，则被R
c
取代；且其中所述-(CH2)
q-(5至10元杂芳基)任选地被一个或多个相同或不同的且选自以下的取代基取代：任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C
1-C
4-烷基；卤素原子；-NR
a
R
b
和
–
COOR5；R3代表氢或任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C
1-C
4-烷基；R4和R5代表氢或C
1-C
4-烷基；R
a
和R
b
代表氢或C
1-C
4-烷基；R
c
代表氢；任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C
1-C
4-烷基；
–
C(O)O-C
1-C
4-烷基或-C(O)-C
1-C
4-烷基；A代表任选地被一个或多个相同或不同的且选自以下的取代基取代的5至10元杂芳基：卤素原子、C
1-C
3-烷基和C
1-C
3-烷氧基，其中C
1-C
3-烷基和C
1-C
3-烷氧基任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；q代表整数0、1或2。2.根据权利要求1所述的用途，其中化合物具有通式(Ia)：
其中A、R1、R2和R3具有如权利要求1所定义的含义，且R3优选代表C
1-C
4-烷基，更优选甲基。3.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：