使用利鲁唑前药治疗共济失调制造技术

本文公开了通过向有需要的患者给予利鲁唑前药如曲鲁唑来治疗共济失调的方法。还公开了包含所述利鲁唑前药的药物组合物和试剂盒。了包含所述利鲁唑前药的药物组合物和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用利鲁唑前药治疗共济失调


[0001]本专利技术涉及使用利鲁唑前药治疗共济失调如脊髓小脑性共济失调和弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia)。

技术介绍

[0002]共济失调是中枢神经系统的障碍，其中患者无法协调肌肉进行随意运动，参见例如Klockgether,T.,Ataxias,Parkinsonism and Related Disorders,13,S391-S394,2007。共济失调的典型症状是步态异常、失衡、肢体协调受损和言语改变。在许多共济失调障碍中，共济失调是由于小脑皮质及其传入或传出的纤维连接的变性引起的。典型的受影响的脑区域是小脑、后柱、锥体束和基底神经节。共济失调可能导致运动神经元功能降低。共济失调通常分为遗传性和非遗传性共济失调。
[0003]遗传性共济失调进一步分类为常染色体隐性和常染色体显性共济失调。常染色体隐性共济失调是例如弗里德里希共济失调(“FA”)、共济失调毛细血管扩张(“AT”)、1型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、2型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、脊髓小脑性共济失调伴轴突性神经病、无β脂蛋白血症、共济失调伴孤立性维生素E缺乏症、雷夫叙姆病(Refsums disease)和脑腱黄瘤病。常染色体显性共济失调包括例如脊髓小脑性共济失调(“SCA”)，其可进一步分类为与翻译的GAG重复序列扩增有关的共济失调(SCA 1、2、3、6、7和17)、与在非编码区中非翻译的重复序列扩增有关的共济失调(SCAB、10和12)、与点突变有关的共济失调(SCA5、13、14和27)。SCA3也被称为马查多
·
约瑟夫病(Machado-Joseph disease)。
[0004]非遗传性共济失调可以进一步分类为退行性和获得性共济失调。退行性共济失调是例如多系统萎缩性共济失调和偶发的成人发作性共济失调。获得性共济失调可能例如与酒精/毒素引起的小脑变性或副肿瘤性小脑变性有关。
[0005]当前美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，“FDA”)还没有批准任何药物用于治疗SCA。诊断脊髓小脑性共济失调需要排除共济失调的获得性、非遗传性病因，包括酒精中毒、维生素缺乏、多发性硬化、血管疾病、肿瘤和副肿瘤疾病。明确的诊断需要遗传测试或在家族内发生。由于与神经缺欠相关的并发症，寿命通常会大大缩短。
[0006]SCA之间的共同特征包括与脊髓小脑变性有关，所述脊髓小脑变性通常在脑成像中可以观察到。另外，SCA亚型中的症状表现具有许多共同的、突出的特征：缓慢进行性、对称性、中线性和四肢共济失调伴辨距不良，即失去准确性；变换运动障碍，即由于进行交替运动困难而导致的失去节律；影响眼睛注视的眼球运动速度降低(包括眼球震颤和复视)；言语异常，即构音障碍；吞咽困难；手/脚不协调，即肢体共济失调；异常站立；以及异常步态。值得注意的是，在突变之间、在共有突变内以及甚至在具有相同基因型的家族内，症状表达的顺序和/或程度也可能存在显著的临床差异。非小脑受累也可能发生在许多SCA亚型中(例如，认知、锥体、锥体束外、运动神经元、周围神经或黄斑受累)。
[0007]SCA的体征和症状通常始于早期成年期，但可以在从儿童期到晚期成年期的任何
时间显现；SCA是退行性的并且在数年期间进展。残疾的严重程度和相关的死亡率取决于共济失调的类型、症状发作的年龄以及目前知之甚少的其他因素。后代通常经历较早的发作和更广泛的疾病，这可归因于“早现”现象，借此突变长度(例如，聚谷氨酰胺三联体)在连续的世代中扩展。
[0008]SCA的典型临床过程例可以例如描述如下。平衡和协调往往首先受到影响。其他常见的早期症状是手、手臂和腿的不协调和言语不利。随着时间的推移，患有SCA的个体可能在手臂和腿中出现麻木、麻刺感或疼痛(即感觉神经病)、不受控制的肌肉紧张(即肌张力障碍)、肌肉消耗(即萎缩)和肌肉颤搐(即肌束震颤)。
[0009]步行通常变得困难，并且其特征是步行时双脚分开更远以补偿平衡不良。手臂和手的协调受损可影响执行需要精细运动控制的任务(如写字和进食)的能力。在受影响多年的人中很少报道僵直、震颤和无意识的急动(即舞蹈病)。
[0010]在一些形式的共济失调中可以看到缓慢的眼球运动，包括控制眼球运动的肌肉无力，即眼肌麻痹。随着时间的推移，共济失调影响言语和吞咽。最后，患有SCA的人也可能具有处理、学习和记住信息的困难，即认知损害。
[0011]随着异常蛋白质的产生，受影响的神经细胞往往最后开始功能不良并最终变性。随着SCA进展，肌肉可能越来越不协调，导致共济失调症状变得更加明显。
[0012]最常见的SCA包括类型1、2、3、6、7、8和10。SCA1通常引起步态共济失调、肢体共济失调和构音障碍，伴有脑干受累但很少有认知异常。SCA2因共济失调和构音障碍与缓慢的扫视眼球运动和多神经病的关联而值得注意。SCA3(马查多
·
约瑟夫病)通常伴有眼睑退缩、眨眼减少、外部眼肌麻痹、构音障碍、吞咽困难，有时伴有帕金森病或周围神经病。与其他SCA相比，SCA6相对较不严重、通常进展更慢、更局限于小脑受累，并且发病年龄较晚。除共济失调外，SCA7的特点是导致失明的视网膜变性。总体而言，这些SCA之间存在明显的症状重叠。SCA共有的症状表现可能反映了影响小脑浦肯野细胞纤维的共有病理学。
[0013]谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，负责调控正常脑功能中的信号传导。利鲁唑(6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺)是一种谷氨酸调节剂，其已用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
[0014]利鲁唑已在患有遗传性小脑共济失调的患者中以每日两次口服50毫克(“mg”)的剂量进行了研究(参见Romano等人,Lancet Neurol 2015；14:985
–
91，和ClinicalTrials.gov,编号NCT01104649)。在Romano等人的出版物的第985页上，指出：
[0015]我们的发现为利鲁唑可以治疗小脑性共济失调的观点提供了支持。需要更长时间的研究和疾病特定试验来确认这些发现是否可以应用于临床实践。
[0016]因此，期望用于治疗共济失调的新方法，所述新方法可以为患有所述疾病的患者提供益处。

技术实现思路

[0017]本专利技术涉及用利鲁唑的前药治疗共济失调，例如SCA。凭借本专利技术，现在可以为患者提供更有效的共济失调治疗。患者可在一个或多个领域经历改善的反应，所述一个或多个领域包括例如总生存期、生活质量、总反应率、反应持续时间、发病的延迟或患者报告的结果。
[0018]在本专利技术的一个方面，提供了一种治疗有需要的患者的共济失调的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利鲁唑前药。
[0019]在一方面，共济失调是以下中的一种或多种：弗里德里希共济失调(“FA”)、共济失调毛细血管扩张(“AT”)、1型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者的共济失调的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利鲁唑前药。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述共济失调是以下中的一种或多种：弗里德里希共济失调、共济失调毛细血管扩张、1型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、2型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、脊髓小脑性共济失调伴轴突性神经病、无β脂蛋白血症、共济失调伴孤立性维生素E缺乏症、雷夫叙姆病和脑腱黄瘤病。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述共济失调是选自SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8和SCA10的脊髓小脑性共济失调。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述共济失调是以下中的一种或多种：与翻译的GAG重复序列扩增有关的共济失调、与在非编码区中非翻译的重复序列扩增有关的共济失调、或与点突变有关的共济失调。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述共济失调是多系统萎缩性共济失调或偶发的成人发作性共济失调。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述利鲁唑前药具有下式：及其药学上可接受的盐，其中：R
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选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、和...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：拜奥海芬治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：