利鲁唑前药治疗阿尔茨海默氏病的用途制造技术

公开了通过向有需要的患者施用诸如曲鲁唑的利鲁唑前药来治疗阿尔茨海默氏病的方法。还公开了包含所述利鲁唑前药的药物组合物和试剂盒。试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利鲁唑前药治疗阿尔茨海默氏病的用途


[0001]本专利技术涉及利鲁唑前药治疗阿尔茨海默氏病的用途。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默氏病是进行性致命性神经退行性痴呆症。它占痴呆症的80％。根据阿尔茨海默氏病协会(Alzheimer
’
s Association)，2016年美国大约有550万人患有这种疾病，并且随着人口老龄化，预期这一数字将在未来几年迅速上升。据报道患有阿尔茨海默氏病的个体的死后脑组织中谷氨酸摄取转运蛋白减少，并且谷氨酸转运蛋白减少的水平与认知损伤以及突触密度和神经变性的标志物相关。
[0003]AD对患者、家庭成员和社会造成的情感和财务负担是巨大的，并且随着群体年龄中位数的增长，预计将以指数方式增长。维持或甚至改善由于AD而处于认知下降的高风险的成年人的认知的潜力显然不仅对受影响的个体，而且还对承受长期照护的社会和财务负担的支持系统具有重要意义。
[0004]目前存在批准用于对症治疗AD的医药，但它们具有小的效应量和通常有限的临床益处。迫切需要找到针对AD的有效治疗，所述治疗可以在疾病晚期之前阻止或逆转所述疾病。目的在于恢复突触和突触外谷氨酸水平的治疗策略在AD、认知以及对突触的神经保护方面提供了潜在的治疗益处，从而赋予改变疾病的潜力。鉴于自2003年以来在对症治疗和疾病改变治疗方面治疗进展的缺乏，针对这种经过临床前验证的突触靶标的临床研究的重要性不可低估。
[0005]FDA最初批准了利鲁唑一天两次50mg(NDA#20
‑
599)用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的患者。利鲁唑仅被指示用于ALS，并且具有限制其临床用途的许多不希望的属性。
[0006]利鲁唑片剂具有60％的生物利用度，这归因于在肝脏中高的首过代谢。认为这与异源表达的CYP1A2酶的代谢有关，这也解释了与利鲁唑相关的高PK变化(Carlsson,2000；Pittenger,2015a,2015b)。另外，当与餐食一起服用时，利鲁唑与暴露减少相关(即负面的食物作用)，从而导致在三小时禁食内(餐前一小时或餐后两小时)服用利鲁唑的指南。
[0007]利鲁唑也一天两次给药，对肝功能测试具有剂量依赖性作用，并且药物物质本身具有其他固有的局限性，包括：在水中非常低的溶解度、差的口服适口性、pH依赖性化学稳定性、以及如果直接施用于口腔粘膜则有强烈的口腔麻木感。
[0008]因此，希望有新的化合物、药物组合物和方法用于治疗阿尔茨海默氏病，所述新的化合物、药物组合物和方法可以为患有所述疾病的患者提供益处。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及用利鲁唑前药治疗阿尔茨海默氏病。凭借本专利技术，现在可以为患者提供更有效的AD治疗。患者可以在一个或多个领域经历改善的反应，所述一个或多个领域包括例如总生存期、生活质量、总反应率、反应持续时间、发作的延迟、或患者报告的结局。
[0010]在本专利技术的一个方面，提供了一种治疗有需要的患者的AD的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的利鲁唑前药。
[0011]在一方面，所述利鲁唑前药具有下式：
[0012][0013]及其药学上可接受的盐，其中：
[0014]R
23
选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4
‑
OH
‑
Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3
‑
吲哚)、CH2(5
‑
咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、和CH2CH2CONH2。
[0015]在一方面，所述利鲁唑前药具有下式：
[0016][0017]在一方面，将所述利鲁唑前药以从约100至400mg/天的剂量施用于所述患者。
[0018]在一方面，将所述利鲁唑前药以约110、或140、或150、或210、或280、或350mg/天的剂量施用于所述患者。
[0019]在一方面，将所述利鲁唑前药以280mg的剂量每天一次施用于所述患者。
[0020]在一方面，将所述利鲁唑前药以140mg的剂量每天两次施用于所述患者。
[0021]在一方面，将所述利鲁唑前药每天一次施用于所述患者。
[0022]在一方面，将所述利鲁唑前药每天两次施用于所述患者。
[0023]在一方面，将所述利鲁唑前药以胶囊的形式施用于所述患者。
[0024]在一方面，将所述利鲁唑前药以片剂的形式施用于所述患者。
[0025]在一方面，将所述利鲁唑前药施用于所述患者，持续时间为约8周至48周。在一方面，将所述利鲁唑前药施用于所述患者，持续时间为从治疗开始到所述患者的生命终止。
[0026]在本专利技术的一个方面，提供了一种用于改善患有AD的患者的反应的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的利鲁唑前药。
[0027]在一方面，改善的反应是以下中的一种或多种：总生存期、生活质量、总反应率、反应持续时间、发作的延迟、或患者报告的结局。
[0028]在本专利技术的一个方面，提供了一种用于治疗患有AD的患者的试剂盒，所述试剂盒包含：
[0029](a)利鲁唑前药；和
[0030](b)用于在本专利技术方法中施用所述利鲁唑前药的说明书。
[0031]在本专利技术的一个方面，提供了一种呈胶囊形式的药物组合物，其包含：
[0032][0033]作为活性成分的(troriluzole(曲鲁唑))以及选自以下的药学上可接受的赋形剂：甘露醇、微晶纤维素、磷酸二钙、羟丙基纤维素、交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
[0034]在本专利技术的一个方面，所述胶囊包含约40％
‑
50％曲鲁唑、15％
‑
20％甘露醇、3％
‑
15％微晶纤维素、3％
‑
15％磷酸二钙、5％
‑
10％羟丙基纤维素、5％
‑
10％交聚维酮、0.1％
‑
1％胶体二氧化硅和0.1％
‑
1％硬脂酸镁。百分比表示为重量百分比。
[0035]在本专利技术的一个方面，所述胶囊包含约70
‑
280mg曲鲁唑(优选140mg曲鲁唑)、60
‑
90mg甘露醇、30
‑
60mg微晶纤维素、5
‑
20mg磷酸二钙、5
‑
10mg羟丙基纤维素、5
‑
20mg交聚维酮、0.5
‑
5mg胶体二氧化硅和0.5
‑
5mg硬脂酸镁。
具体实施方式
[0036]提供以下详细描述以帮助本领域技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的利鲁唑前药。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述利鲁唑前药具有下式：及其药学上可接受的盐，其中：R
23
选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4
‑
OH
‑
Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3
‑
吲哚)、CH2(5
‑
咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、和CH2CH2CONH2。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述利鲁唑前药具有下式：4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以从约100至400mg/天的剂量施用于所述患者。5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以约110、或140、或150、或210、或280、或350mg/天的剂量施用于所述患者。6.根据权利要求5所述的方法，其中将所述利鲁唑前药以280mg的剂量每天一次施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：拜奥海芬治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：