普拉克索的每日一次剂型制造技术

本发明专利技术提供一种可经口给药的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质：（ａ）体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置２小时之内，平均不超过２０％的普拉克索溶解；（ｂ）对于健康成年人单剂量给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收２０％的时间大于约２小时和／或平均吸收４０％的时间大于约４小时。该组合物适合以每日至多一次经口给药，用于患有用多巴胺受体激动剂治疗的疾病或机能障碍的患者。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多巴胺受体激动剂普拉克索(pramipexole)的药物制剂(formulations)，尤其是适合于普拉克索每日给药一次的缓释剂型。
技术介绍
普拉克索(I)是一种用于治疗帕金森氏病的多巴胺D2受体激动剂。二盐酸盐形式的普拉克索在市场上买得到的，如Pharmacia & Upjohn生产的片剂Mirapex。这类片剂为0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg和1.5mg含量的速释片剂，设计成用于经口给药每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日剂量的片剂。参见Physicians′Desk Reference第57版(2003)，2768-2772。除非另作说明本文中的剂量以普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二盐酸盐一水合物相当于约0.7mg普拉克索碱。 对于速释普拉克索二盐酸盐片剂，每日三次的给药方案能很好地为患者耐受，但若每日一次的给药方案成为可能，则患者的依从性将得到很大改善。关于这一点，应当注意该药物的主要适应症帕金森氏病会随着年岁的增加而更加普遍的痛苦，并且常常伴随记忆力下降。每日一次的给药方案将对提高老龄患者的依从性特别有用。和其它抗帕金森氏病的药物一样，普拉克索有可能引起不期望的副作用。据报道普拉克索的副作用包括直立性低血压，其发病率与剂量相关。也报道普拉克索药物治疗的患者展现出增加嗜眠，尤其是“睡眠发作(sleepattacks)”。这种发作包括患者从事日常生活活动包括机动车操作时睡着了，有时会酿成事故。开发普拉克索的每日一次新剂型必须考虑到引起这种副作用的可能性，以便每日一次给药的新剂型能至少像每日三次给药的速释片制剂一样被耐受。本专利技术的目的在于提供适合于经口给药的普拉克索的每日一次剂型。本专利技术进一步的目的在于提供这样一种有可能其副作用不比每日三次给药的普拉克索速释片剂大的剂型。本专利技术更进一步的目的是确定体外释放曲线，它将是很好耐受的普拉克索每日一次剂型的特性曲线。本专利技术更进一步的目的是确定体内药代动力学(PK)曲线，它将保持良好的疗效而不会引起不能接受的事故或严重的副作用。本专利技术更进一步的目的在于提供显示出这样一种体外释放和/或体内PK曲线的示例性剂型。许多药物的缓释制剂已经在文献中有记载。例如，美国专利第6,197,339公开了一种缓释片剂，在这种缓释片剂的基质中包含(R)-5，6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(多巴胺D2受体激动剂sumanirole马来酸盐)，其中基质包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉。该片剂被公开用于治疗帕金森氏病。该专利公开的合适的淀粉包括预糊化淀粉。美国专利第5,458,887公开了一种控释片剂，该控释片剂包含渗透性片芯和包衣，其中渗透性片芯由药物与水胀性组分(water-swellable compound)如HPMC或聚环氧乙烷组成，包衣包含抗水性聚合物和少量起致孔剂(pore-former)作用的水溶性化合物。水溶性化合物在包衣上溶解形成孔时，水胀剂使片芯膨胀并提供富含药物的表面与胃肠液接触。美国专利第5,656,296公开了一种双重控制的缓释制剂，该制剂包含片芯和片芯上的包衣层，其中片芯包含药物和低熔点的赋形剂，包衣层包含pH-独立的水不溶性聚合物和水溶性成膜聚合物。欧洲专利申请第EP0933079公开了一种淀粉，该淀粉据称适合于制备有高硬度且能在水介质中快速崩解的片剂。最后片剂的抗张强度由硬度来计算。Hubble等(1995)，在Clinical Neuropharmacology 18(4)，338-347中描述了按照每日三次给药至早期帕金森氏病患者的普拉克索的功效、安全性、耐受性和药代动力学。关于在控制早期和晚期帕金森氏病中应用普拉克索的综述已经由Dooley & Markham(1998)，Drugs & Aging 12(6)，495-514出版。其中没有公开普拉克索的每日一次给药方式或缓释制剂。近年来，Biglan & Holloway(2002)，Expert Opinion on Phannacotherapy3(2)，197-210，综述了普拉克索及其在帕金森氏病中的临床应用，并提到建议对肌酸消除率显示为15-34ml/分钟的肾衰患者按照Mirapex片剂的每日剂量给药。他们还指出尽管多巴胺受体激动剂通常与直立性低血压有关，但在随机对照试验中普拉克索引起的这种并发症并不比安慰剂多。然而其中报道，上述试验证明在接受普拉克索的早期帕金森氏病患者中嗜眠的发病率增加。Wright等(1997)，在Journal of Clinical Pharmacology 37，520-525中报道，以普拉克索二盐酸盐片剂形式每天给药三次的普拉克索稳态PK性质，他们得出结论，对于男性和女性稳态PK特性都呈线性，直至每日剂量为4.5mg。以上引用的专利和出版物在此引入作为参考。专利技术概述本专利技术提供一种可经口给药的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。本专利技术还提供了一种治疗患有用多巴胺受体激动剂治疗的疾病或机能障碍的患者的方法，该方法包含让患者每日至多一次口服一种可经口给药的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。本专利技术还进一步提供一种选择适合于普拉克索缓释经口给药的普拉克索或其可药用盐制剂的方法。按照第一实施方案，该方法包括将候选制剂在标准体外溶出试验的条件下置于溶解介质中，若在候选制剂置于溶解介质2小时之后平均不超过约20％普拉克索溶解，则认为该侯选制剂适合于被选择。按照另一实施方案，该方法包括在给健康成年人单剂量经口给药的侯选制剂之后进行标准药代动力学研究，并从所述的研究得出体内普拉克索吸收曲线，若达到平均20％吸收的时间大于约2小时和/或达到平均40％吸收的时间大于约4小时，则认为侯选制剂适合于被选择。本文中术语“可经口给药的”是指适合于口腔给药，包括口服(peroral)和口腔内(inter-oral，例如舌下或颊内)给药，但是本专利技术的组合物主要适合于经口给药，即适合于吞咽。当组合物为离散的固体制品形式如片剂或胶囊时，一般借助于水或其它可饮用液体吞下整体或破碎物。本文中普拉克索的“治疗有效量”为当其作为治疗方案的一部分给药时，在治疗用多巴胺受体激动剂治疗的疾病或机能障碍中提供治疗效用的每日剂量。每剂的合适量以相当于普拉克索二盐酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可经口给药的药物组合物，其包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质：（ａ）体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置２小时之内，平均不超过２０％的普拉克索溶解；（ｂ）对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收２０％的时间大于约２小时和／或平均吸收４０％的时间大于约４小时。

【技术特征摘要】
US 2002-7-25 60/398,427;US 2002-7-25 60/398,447;US1.一种可经口给药的药物组合物，其包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。2.权利要求1所述的组合物，其显示出一种体外释放曲线，其中，在按照USP 24方法使用仪器1在测杆转速100rpm、溶解介质为pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液、温度37℃的条件下，或基本相当的条件下进行溶出试验，在放置组合物进行溶出试验后2小时内，平均不超过约20％的普拉克索溶解。3.权利要求2所述的组合物，其中在所述试验的1小时内，只有不超过约12％的普拉克索溶解。4.权利要求2或3中任一项所述的组合物，其中溶解50％的时间为至少约4小时，优选至少约6小时，更优选至少约8小时，最优选至少约12小时。5.权利要求1所述的组合物，在该组合物显示出的向健康成年人单剂量经口给药后的体内普拉克索吸收曲线中，平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。6.权利要求5所述的组合物，其中，平均吸收40％的时间为至少约5小时，优选至少约6小时。7.上述权利要求中任一项所述的组合物，其每日给药一次显示出的生物利用度，基本上相当于同等日剂量速释普拉克索二盐酸盐对照制剂按照每日三次给药的生物利用度。8.上述权利要求中任一项所述的组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧内斯特J李，杰勒德M布雷戴尔，约翰R鲍德温，史蒂文R科克斯，马克J海因茨，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]