苯并噻唑化合物及使用其治疗神经退行性疾病的方法技术

本发明专利技术提供了具有c‑abl激酶抑制活性的如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物可用于治疗或预防神经退行性疾病的方法。

Benzothiazole compounds and their application in the treatment of neurodegenerative diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并噻唑化合物及使用其治疗神经退行性疾病的方法
本专利技术总体上涉及具有酶抑制活性的化合物，包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗疾病的方法。本专利技术要求2017年10月2日提交的美国临时申请序列号62/566,649、2018年5月4日提交的美国临时申请序列号62/666,800和2018年7月11日提交的美国临时申请序列号62/696,432的优先权。在本段中指定的申请的全部公开内容通过引用并入本专利技术。
技术介绍
α-突触核蛋白是一大类蛋白质的一部分，包括β-和γ-突触核蛋白以及突触核蛋白γ(SNCG)重组蛋白(Synoretin)。α-突触核蛋白在突触正常状态下表达，被确信其在神经可塑性、学习和记忆中起作用。几项研究表明，α-突触核蛋白在帕金森氏病的发病机理中具有重要作用。α-突触核蛋白的分子变化在疾病发病机理中起直接作用。这些分子变化增加蛋白质的错误折叠和聚集。α-突触核蛋白的聚集有助于路易氏小体和中性粒子的形成，路易氏小体和中性粒子的形成是帕金森氏病和α-突触核蛋白的病理学标志。酪氨酸激酶c-abl的激活有助于α-突触核蛋白诱导的神经变性。酪氨酸激酶c-abl是被严格监管的非受体蛋白酪氨酸激酶，其参与广泛的细胞过程，包括生长、存活和应激反应(NatRevMolCellBiol，2004，5：33-44)，并且c-abl参与调节数个细胞过程，通过控制神经发生参与中枢神经系统的发育。最近，来自各种实验模型系统的越来越多的证据还表明，c-abl在神经退行性疾病中被激活，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，C型尼曼匹克病和Tau蛋白病变(人类分子遗传学，2014，Vol.23，No.11)。压力信号非受体酪氨酸激酶c-abl通过酪氨酸磷酸化将帕金蛋白与帕金森氏病的偶发形式联系起来。c-abl对帕金蛋白的酪氨酸磷酸化是主要的翻译后修饰，可导致偶发性帕金森氏病的帕金蛋白功能丧失和疾病恶化。抑制c-abl为阻断帕金森氏病的发展提供了新的治疗机会(TheJournalofNeuroscience，2011，31(1)：157-163)。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种致命的神经退行性疾病，其特征在于运动神经元的进行性死亡。用小干扰RNA(siRNA)抑制c-abl也挽救了ALS运动神经元退化(Imamuraetal.，Sci.Transl.Med.9,2017)。多系统萎缩症(MSA)是一种罕见的，快速进展的神经退行性疾病，目前没有任何治疗方法。在MSA中，黑质、纹状体、橄榄脑桥小脑结构和脊髓的神经元和少突胶质细胞中聚集有α-突触核蛋白(JNeuralTransmViennaVienna1996.2016；123(6))。在转基因和慢病毒基因转移模型中，酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼的施用降低了c-abl活性并改善了α-突触核蛋白的自噬清除。小鼠前脑中c-abl的激活诱导海马和纹状体的神经变性。因此，通过磷酸化引起的c-abl活性增加可能与在帕金森氏病和其他神经退行性疾病中检测到的α-突触核蛋白病理有关(HumMolGenet.2013年8月15日)。c-abl是α-突触核蛋白病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、ALS、路易体痴呆和MSA的潜在治疗靶标。WO2010/008847描述了具有杂环核心(例如苯并噻唑)的化合物、被含酰胺的部分(例如乙酰胺基)取代的化合物，用于治疗癌症。技术问题因此本专利技术的一个目的在于提供具有c-abl激酶抑制活性的化合物，包含该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗或预防神经退行性疾病中的医疗用途。本专利技术的另一个目的在于提供一种治疗或改善神经退行性疾病的方法，该方法包括向需要治疗、改善或预防神经退行性疾病的受试者施用一种含有如本专利技术所述的c-abl激酶抑制活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了具有c-abl激酶抑制活性的化合物，包含该化合物的组合物以及用于治疗神经退行性疾病的方法。在一个实施方案中，该化合物是式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是环丙基、环丁基或3/4元杂环基，其中R1任选地被一个或多个选自卤素、烷基、羟烷基和卤代烷基的基团取代；R2和R3选自H、卤素、烷基、烷氧基、-CF3或-OCF3；R4为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或杂烷基，其中R4任意地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、-NO2、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-ORa、-CN、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-SRa、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、硫代苯基、咪唑基、噁唑基、异恶唑基、噻唑基、呋咕基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、四氢吡喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，以及Ra和Rb分别地为-H、卤素、氨基、烷基或卤代烷基。在另一个实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，其包含本专利技术所述的有治疗效果量的化合物和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本专利技术提供了抑制或治疗神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本专利技术所述的化合物。详细说明以下描述本质上仅是范例，并且无意于限制本专利技术，应用或用途。定义为了清楚起见，本文中定义了本专利技术中使用的通用术语。本说明书可互换地使用术语“取代基”、“自由基”、“基团”、“部分”和“片段”。如本专利技术所用，术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点，即碳-碳，sp2双键的直链或支链的烃基。在一个实施方案中，烯基具有2至12个碳原子。在一些实施方案中，烯基为C2-C10烯基或C2-C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。如本专利技术所用，术语“烷氧基”是RO-，其中R是烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。如本专利技术所用，术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基部分。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基乙基。如本专利技术所用，术语“烷氧羰基”为ROC(O)-，其中R为如本专利技术所定义的烷基。在各种实施方案中，R为C1-C10烷基或C1-C6烷基。如本专利技术所用，术语“烷基”是指直链或支链的烃基。在一个实施方案中，烷基具有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基。如本专利技术所用，如果使用术语“C1-C6”，则表示碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171002 US 62/566,649;20180504 US 62/666,800;20181.一种化合物，其结构如式(I)所示：



或其药学上可接受的盐，其中：
R1是环丙基、环丁基或3/4元杂环基，其中R1任选地被一个或多个选自卤素、烷基、羟烷基和卤代烷基的基团取代；
R2和R3分别地为-H、卤素、烷基、烷氧基、-CF3或-OCF3；
R4为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或杂烷基，其中R4任意地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、-NO2、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-ORa、-CN、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-SRa、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、硫代苯基、咪唑基、噁唑基、异恶唑基、噻唑基、呋咕基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、四氢吡喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；以及
Ra和Rb分别地为-H、卤素、氨基、烷基或卤代烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1是环丙基、环丁基或3/4元杂环基，其中R1任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基的基团取代；
R2和R3各自为-H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CF3或-OCF3；
R4为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或杂烷基、其中R4任意地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3卤代烷基、单-C1-C3烷基氨基、双-C1-C3烷基氨基、-NO2、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-ORa、-CN、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-SRa、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、硫代苯基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋咕基、恶二唑基、噻二唑基、苯基、四氢吡喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
以及Ra和Rb分别地为-H、卤素、氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1是环丙基或环丁基，任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基和C1-C3卤代烷基的基团取代；
R2和R3各自为-H、-F、-Br、-Cl、C1-C3烷基或-CF3；
R4为苯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、哒嗪基、二氢吲哚基、氧吲哚基、或1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基，其中R4任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、单C1-C3烷基氨基、二C1-C3烷基氨基、-NRaRb、-ORa、-CN、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-SRa、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；
Ra和Rb独立地为-H、卤素、氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是环丙基或环丁基，其中R1任选地被一个或多个选自氟、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基和甲基氨基甲基的基团取代。


5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为环丙基、氟代环丙基、羟基环丙基、羟甲基环丙基、二氟环丙基、甲基氨基甲基环丙基、环丁基、氟环丁基或二氟环丁基；R2和R3独立为–H、甲基或氟。


6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是氟-甲基苯基、氯-甲基苯基、二甲基苯基、乙酰氨基-甲基苯基、羟基-甲基苯基、羟基丙烷基-甲基苯基、甲基-丙烯基苯基、甲基-吡啶基乙炔基苯基、甲基-吡咯基苯基、甲基-噻唑基苯基、咪唑基-甲基苯基、氰基-甲基苯基、甲基-吡唑基苯基、乙炔基-甲基苯基、甲基吡啶基、氟-甲基-甲基氨基苯基、二甲基吡啶基、氟-甲基吡啶基、氟甲基-甲基吡啶基、氰基吡啶基、三氟甲基-甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、羟基甲基-甲基吡啶基、甲基乙酰基-甲基吡啶基、氨基-二甲基吡啶基、羟乙基-甲基吡啶基、甲基吲哚基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基吲哚基、乙酰基-甲基吲哚基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、吡唑基、甲基噻唑基、甲基氧吲哚基、吡咯并吡啶基、甲基吡咯并吡啶基、甲基-四氢吡喃基、甲基吡唑基、甲基-氧二氢双苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、氧二氢吡咯并吡啶基、甲基异噻唑基、氯-甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基或氟-甲基吲哚基。


7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为氟-甲基苯基、氯-甲基苯基、二甲基苯基、乙酰氨基-甲基苯基、羟基-甲基苯基、甲基-丙烯基苯基、乙炔基-甲基苯基、氟-甲基-甲基氨基苯基、甲基-吡咯基苯基、甲基-噻唑基苯基、氰基-甲基苯基、咪唑基-甲基苯基、甲基吡啶基、氯-甲基吡啶基、氟-甲基吡啶基、氟甲基-甲基吡啶基、二甲基吡啶基、氨基吡啶基、氨基-二甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙酰基-甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、羟甲基-甲基吡啶基、羟乙基-甲基吡啶基、氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲硫基苯基、甲基吲哚基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、吡唑基、甲基吡唑基、甲基吲哚基、甲基氧代吲哚基、吡咯并吡啶基、甲基吡咯并吡咯基、甲基吡咯基、吡唑并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、甲基异噻唑啉酮、二甲基异噻唑基、甲基吲哚基或甲基-双苯并噻唑基。


8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自以下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡唑基、噻唑基、氧代吲哚基、吡咯并吡啶基、吡唑基、吡唑并吡啶基、氧二氢吡咯并吡啶基、硫代苯基和异噻唑基；其中R4任选地被一个或多个选自卤素、烷基、炔基、羟基烷基、氨基、氰基、乙酰基、羟基和卤代烷基的基团取代。


9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自：





10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是未取代的环丙基。


11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
N-(6-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(6-氨基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(2-氟-6-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺；和
N-(6-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺。


12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是氟环丙基。


13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
2-氟-N-(6-(2-氟-6-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2-氯-6-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2,6-二甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-羟基-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(3-羟基-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-甲基吲哚-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-氟-6-甲基苯基)噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(1-乙酰基-5-甲基吲哚-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-氟-6-甲基-3-(甲基氨基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(3-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
3-(2-(2-氟环丙烷-1-羧酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物；
(2-(2-氟代环丙烷-1-羧酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)硼酸；
2-氟-N-(6-(4-甲基嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(6-乙酰基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4,6-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-(羟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(6-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(6-(1-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基-5-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-(羟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(4-氟-6-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(4-氟-6-(2-氟-6-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-(甲基噻唑-4-基))苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(7-甲基-2-氧代吲哚-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(5-乙炔基-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4-氰基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基-5-(1H-吡咯-3-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基-5-(噻唑-2-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(5-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基-5-(1H-吡咯-2-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(5-甲基-2-氧吲哚-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-[5,6'-联苯并[d]噻唑]-2'-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(3-甲基异噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(7-甲基-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(3,4-二甲基异噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6′-甲基-[6，7′-联苯并[d]噻唑]-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(6-(氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(5-氟-6-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(6-氟-6甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(3-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4-乙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-乙烯基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4-乙炔基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4-溴吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(4-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(5-氯-4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(4,5-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(6-氟-5-甲基吲哚-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(邻甲苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2-乙基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-乙烯基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2-乙炔基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2-溴苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
2-氟-N-(6-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
N-(6-(2-(二氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟环丙烷-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·李，S·赵，A·Y·朴，G·李，J·E·金，M·金，G·程，S·M·林，K·林，M·李，H·杨，H·金，H·金，W·李，M·范，
申请(专利权)人：第一生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR