棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法，涉及药物生产技术领域。本发明专利技术将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中后进行二氧化碳超临界结晶，得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体达到纳米级，结晶过程中晶体与有机溶剂分离速度快，二氧化碳气化过程带走了大量能量，制备出的纳米晶体没有电荷积累，表面自由能较低，粒子间不易结块聚集，制成混悬液后不需要额外加入稳定剂，降低了棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的生产成本。而且，在结晶过程中有机溶剂被二氧化碳带走，无溶剂残留，无需进一步干燥处理，既解决了传统溶剂结晶法的溶剂残留的问题，又避免了棕榈酸帕利哌酮纳米晶体在干燥过程中结块的现象。干燥过程中结块的现象。

【技术实现步骤摘要】
棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物生产
，具体涉及棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]棕榈酸帕利哌酮是由强生公司开发的第二代新型抗精神病药物，能有效克服其他长效抗精神病药物的时滞壁垒，可同时用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。此外，帕利哌酮不会引起肝脏的广泛代谢，并且通过肾脏进行大量分泌而不发生变化，在安全性和耐药性等方面均优于传统药物奥氮平，同时更少发生代谢障碍，因此具有良好的应用前景。
[0003]棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，将棕榈酸帕利哌酮制成细微颗粒，颗粒的表面积增加，水溶性提高，形成了适宜肌内注射给药的水混悬液制剂，也增加了药物的吸收率和生物利用度。西安杨森制药有限公司在2009年和2015年上市了两款棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬产品，这两款产品均采用纳米晶制备技术。目前，棕榈酸帕利哌酮纳米晶的制备技术主要为研磨法和溶剂法。
[0004]例如，中国专利CN106137985A、CN1093762A和CN1160074A公开了采用湿法球磨法将棕榈酸帕利哌酮的粒径降低至纳米级别，从而增加了棕榈酸帕利哌酮的比表面积和生物利用度。然而，使用球磨法制备棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬液需要依靠球磨机设备，工艺过程中涉及到无菌条件下更换研磨锆珠，不仅增大了无菌挑战风险，而且使用研磨锆珠还存在介质残留的风险。另外，研磨过程导致药物微粒表面能显著增加，如何选择适当助剂/稳定剂以避免药物微粒再次聚集成为湿法研磨分散方法能否成功地得到纳米晶的一大挑战。
[0005]与研磨法相比，溶剂法具有对设备无特殊要求、成本低、无研磨锆珠残留的优点。例如中国专利CN109400602A公开了利用棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷中溶解性的差异，通过反溶剂沉淀制备粒径较小的药物颗粒。国外专利WO2016199170公开了将棕榈酸帕利哌酮溶于热乙醇中，通过快速冷却将棕榈酸帕利哌酮瞬间沉淀下来，由此可能得到纳米级的药物颗粒。然而，上述溶剂结晶法均使用有机溶剂，需要进一步干燥以去除溶剂残留。而干燥过程必然会导致药物颗粒聚集结块，无法制备出纳米级且分散均匀的药物混悬液；而且，干燥过程中的药物颗粒结块容易导致有机溶剂无法有效去除，药品安全风险极高。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供棕榈酸帕利哌酮纳米晶体及其制备方法、棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液及其制备方法，本专利技术制备得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体无溶剂残留且晶粒不会聚集结块。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
[0009]将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中，将得到的棕榈酸帕利哌酮溶液进行二氧化碳超临界结晶，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。
[0010]优选地，所述棕榈酸帕利哌酮溶液的浓度为10～100g/mL；
[0011]所述有机溶剂包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种。
[0012]优选地，所述二氧化碳超临界结晶包括：
[0013]在结晶釜中通入二氧化碳，将棕榈酸帕利哌酮溶液经位于结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，进行二氧化碳超临界结晶。
[0014]优选地，所述结晶釜的温度为35～55℃，压力为10～30MPa。
[0015]优选地，所述喷嘴的温度为40～45℃。
[0016]优选地，所述棕榈酸帕利哌酮溶液停止喷入后，二氧化碳再持续通入30～60min。
[0017]优选地，所述棕榈酸帕利哌酮溶液与二氧化碳的流速比为15～60：1。
[0018]本专利技术提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体，粒径分布范围为：D
10
为0.3～0.6μm，D
50
为0.9～1.4μm，D
90
为2.0～4.4μm。
[0019]本专利技术提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液，包括以下质量份数的组分：上述技术方案所述的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体100份，柠檬酸2.5～3.5份，磷酸氢二钠2.5～3.5份，氢氧化钠1.4～1.9份，聚乙烯醇15～21份和注射用水1000～1100份。
[0020]本专利技术还提供了上述技术方案所述棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0021]将柠檬酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠、聚乙烯醇和注射用水混合，得到辅料混合液；
[0022]将所述辅料混合液与棕榈酸帕利哌酮纳米晶体混合，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液。
[0023]本专利技术提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中，将得到的棕榈酸帕利哌酮溶液进行二氧化碳超临界结晶，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。本专利技术采用二氧化碳超临界结晶方式能够制备得到纳米级的棕榈酸帕利哌酮晶体，二氧化碳超临界结晶过程中，晶体与有机溶剂分离速度快，二氧化碳气化过程带走了大量能量，制备出的纳米晶体没有电荷积累，其表面自由能较低，纳米晶体粒子间不易结块聚集，将本专利技术制备得到的棕榈酸帕利哌酮纳米晶体用于制备混悬液过程中不需要额外加入稳定剂，降低了棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬注射液的生产成本。而且，在结晶过程中有机溶剂被二氧化碳带走，无溶剂残留，无需进一步干燥处理，既解决了传统溶剂结晶法的溶剂残留的问题，又避免了棕榈酸帕利哌酮纳米晶体在干燥过程中结块的现象。
具体实施方式
[0024]本专利技术提供了一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的制备方法，包括以下步骤：
[0025]将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中，将得到的棕榈酸帕利哌酮溶液进行二氧化碳超临界结晶，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。
[0026]如无特殊说明，本专利技术采用的原料均为市售商品。
[0027]在本专利技术中，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种，更优选为甲醇、乙醇或丙酮。在本专利技术中，所述棕榈酸帕利哌酮溶液的浓度优选为10～100g/mL，更优
选为20～80g/mL，进一步优选为40～60g/mL。
[0028]在本专利技术中，所述二氧化碳超临界结晶具体包括：在结晶釜中通入二氧化碳，将棕榈酸帕利哌酮溶液经位于结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，进行二氧化碳超临界结晶。
[0029]在本专利技术中，所述二氧化碳的流速优选为1～2L/min，更优选为1.2～1.8L/min，进一步优选为1.4～1.5L/min；本专利技术对于所述棕榈酸帕利哌酮溶液喷入前，二氧化碳的通入时间没有特殊限定，使得结晶釜的压力保持在10～30MPa即可，所述结晶釜的压力更优选为15～25MPa，进一步优选为20MPa；所述结晶釜的温度优选为35～55℃，更优选为40～50℃，进一步优选为40℃。
[0030]在本专利技术中，所述喷嘴的温度优选为40～45℃，更优选为41～44℃，进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将棕榈酸帕利哌酮溶于有机溶剂中，将得到的棕榈酸帕利哌酮溶液进行二氧化碳超临界结晶，得到棕榈酸帕利哌酮纳米晶体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述棕榈酸帕利哌酮溶液的浓度为10～100g/mL；所述有机溶剂包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二氧化碳超临界结晶具体包括：在结晶釜中通入二氧化碳，将棕榈酸帕利哌酮溶液经位于结晶釜顶部的喷嘴喷入结晶釜中，进行二氧化碳超临界结晶。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述结晶釜的温度为35～55℃，压力为10～30MPa。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述喷嘴的温度为40～45℃。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述棕榈酸帕利哌酮溶液停止喷入后，二氧化碳的持续通入时间为30～60min。7.根据权利要求3或6所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖川，李明丽，
申请(专利权)人：济宁学院，
类型：发明
国别省市：