抗肿瘤化合物的合成方法及其中间体技术

抗肿瘤化合物的合成方法及其中间体。本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤化合物的合成方法及其中间体。本发明专利技术的合成方法可操作性增强，简化了工艺，合成的目标化合物无需再进行复杂的重结晶工艺，即可获得更高的纯度，减少了三废的产生，更适合工业化大生产。本发明专利技术提供的中间体用于制备抗肿瘤化合物，有效的减少反应过程中的副产物，提高了反应的总收率，较现有合成方法提高了至少一倍。较现有合成方法提高了至少一倍。

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤化合物的合成方法及其中间体


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗肿瘤化合物的合成方法及其中间体。

技术介绍

[0002]肿瘤的生长和迁移除了与有丝分裂激酶(例如Aurora激酶)的过表达相关之外，也依赖于大量新生血管的生成，其中VEGF/VEGFR(血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体)途径在肿瘤新生血管的生成中起关键作用。
[0003]专利WO2018108079A1公开了系列化合物，能够抑制、调节和/或调控一种或多种蛋白激酶例如Aurora激酶和VEGFR激酶的活性，通过抑制肿瘤的生长、迁移，逆转肿瘤微环境，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。该专利中记载了化合物29的合成方法，通过进一步研究发现，其合成工艺仍需要优化，以得到工艺更简单，收率更高，纯度更高，成本更低，并适合工业化大生产的合成方法。
[0004][0005]化合物29

技术实现思路

[0006]在第一方面中，本专利技术提供了下述技术方案1
‑
15：
[0007]1.一种式7抗肿瘤化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0008][0009](a)于有机溶剂中，将式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应得到式IM化合物，式IM化合物经分离或者不经分离，与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应，例如与式3化合物在碱性条件下继续发生芳香亲核取代反应，得到式4M化合物；
[0010](b)于有机溶剂中，将所述式4M化合物在催化剂的作用下发生还原反应，得到式5M化合物；
[0011](c)于有机溶剂中，将所述式5M化合物在酸的作用下关环，得到式6M化合物；
[0012](d)于有机溶剂中，将所述式6M化合物脱去氨基保护基，得到式7抗肿瘤化合物；
[0013]反应式如下：
[0014][0015]其中，X1和X2分别选自卤素；P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。
[0016]2.一种式7抗肿瘤化合物的合成方法，
[0017][0018]其特征在于，包括如下步骤：
[0019](d)于有机溶剂中，将所述式6M化合物脱去氨基保护基，得到式7抗肿瘤化合物；
[0020]反应式如下：
[0021][0022]其中，P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。
[0023]3.一种式6M中间体化合物的合成方法或者根据前述技术方案中任一项的方法，
[0024][0025]其特征在于，包括如下步骤：
[0026](c)于有机溶剂中，将所述式5M化合物在酸的作用下关环，得到式6M化合物；
[0027]反应式如下：
[0028][0029]其中，P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。
[0030]4.一种式5M中间体化合物的合成方法或者根据前述技术方案中任一项的方法，
[0031][0032]其特征在于，包括如下步骤：
[0033](b)于有机溶剂中，将所述式4M化合物在催化剂的作用下发生还原反应，得到式5M化合物；
[0034]反应式如下：
[0035][0036]其中，P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。
[0037]5.一种式4M中间体化合物的合成方法或者根据前述技术方案中任一项的方法，
[0038][0039]其特征在于，包括如下步骤：
[0040](a)于有机溶剂中，将式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应得到式IM化合物，式IM化合物经分离或者不经分离，与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应，例如与式3化合物在碱性条件下继续发生芳香亲核取代反应，得到式4M化合物；
[0041]反应式如下：
[0042][0043]其中，X1和X2分别选自卤素；P1为氨基保护基，优选地P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。
[0044]6.根据前述技术方案中任一项的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述有机溶剂选自2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种；所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、碳酸铯、三乙烯二胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双三甲基硅基胺基锂和六甲基二硅基氮烷钠中的一种或几种；
[0045]任选地步骤(a)中，
[0046]反应压力为0至10MPa(表压)，例如常压；
[0047]反应时间为1
‑
96小时，例如17小时；反应温度可以为回流温度；
[0048]特别地，在式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应中，反应
时间为3
‑
18小时，例如反应时间为3
‑
8小时；反应温度为40℃至70℃，例如反应温度为40℃至60℃；
[0049]特别地，在与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应中，反应时间为8小时至16小时，例如，13小时至16小时；反应温度可以为回流温度；
[0050]比例为：
[0051]溶剂∶式1化合物∶式2M化合物∶式3化合物∶碱＝0.5
‑
60L∶0.1
‑
11摩尔∶1摩尔∶0.3
‑
30摩尔∶0.2
‑
25摩尔；例如，5.8L∶1.1摩尔∶1摩尔∶3摩尔∶2.5摩尔；
[0052]特别地，在式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应中加入硫酸镁，在与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应中加入醋酸，
[0053]比例为：
[0054]溶剂∶式1化合物∶式2M化合物∶式3化合物∶碱∶硫酸镁∶醋酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式7抗肿瘤化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)于有机溶剂中，将式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应得到式IM化合物，式IM化合物经分离或者不经分离，与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应，例如与式3化合物在碱性条件下继续发生芳香亲核取代反应，得到式4M化合物；(b)于有机溶剂中，将所述式4M化合物在催化剂的作用下发生还原反应，得到式5M化合物；(c)于有机溶剂中，将所述式5M化合物在酸的作用下关环，得到式6M化合物；(d)于有机溶剂中，将所述式6M化合物脱去氨基保护基，得到式7抗肿瘤化合物；反应式如下：其中，X1和X2分别选自卤素；P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。2.一种式7抗肿瘤化合物的合成方法，
其特征在于，包括如下步骤：(d)于有机溶剂中，将所述式6M化合物脱去氨基保护基，得到式7抗肿瘤化合物；反应式如下：其中，P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。3.根据权利要求2的方法，其特征在于，包括如下步骤：(c)于有机溶剂中，将所述式5M化合物在酸的作用下关环，得到式6M化合物；反应式如下：其中，P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、
SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。4.根据权利要求3的方法，其特征在于，包括如下步骤：(b)于有机溶剂中，将所述式4M化合物在催化剂的作用下发生还原反应，得到式5M化合物；反应式如下：其中，P1为氨基保护基，优选地，P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。5.根据权利要求4的方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)于有机溶剂中，将式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应得到式IM化合物，式IM化合物经分离或者不经分离，与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应，例如与式3化合物在碱性条件下继续发生芳香亲核取代反应，得到式4M化合物；反应式如下：
其中，X1和X2分别选自卤素；P1为氨基保护基，优选地P1选自Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、MOM、EOM、tBu、Bn、Ac、SEM、Trt或THP，例如Boc、Cbz、Tos、Fmoc、PMB、Trt或THP；P1与所在环上的任一N原子相连，优选地P1与所在环上的甲基邻位的N原子相连。6.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述有机溶剂选自2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种；所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、碳酸铯、三乙烯二胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双三甲基硅基胺基锂和六甲基二硅基氮烷钠中的一种或几种；任选地步骤(a)中，反应压力为0至10MPa(表压)，例如常压；反应时间为1
‑
96小时，例如17小时；反应温度可以为回流温度；特别地，在式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应中，反应时间为3
‑
18小时，例如反应时间为3
‑
8小时；反应温度为40℃至70℃，例如反应温度为40℃至60℃；特别地，在与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应中，反应时间为8小时至16小时，例如，13小时至16小时；反应温度可以为回流温度；比例为：溶剂∶式1化合物∶式2M化合物∶式3化合物∶碱＝0.5
‑
60L∶0.1
‑
11摩尔∶1摩尔∶0.3
‑
30摩尔∶0.2
‑
25摩尔；例如，5.8L∶1.1摩尔∶1摩尔∶3摩尔∶2.5摩尔；特别地，在式1化合物与式2M化合物在碱的作用下发生芳香亲核取代反应中加入硫酸镁，在与式3化合物继续发生芳香亲核取代反应中加入醋酸，比例为：溶剂∶式1化合物∶式2M化合物∶式3化合物∶碱∶硫酸镁∶醋酸＝0.5
‑
60L∶0.1
‑
11摩尔∶1摩尔∶0.3
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30摩尔∶0.2
‑
25摩尔∶0.2
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20摩尔∶0.1
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15摩尔，例如，5.8L∶1.1摩尔∶1摩尔∶3摩尔∶2.5摩尔∶1.6摩尔∶1.5摩尔；步骤(a)中所述的碱性条件，可以以吗啉作碱，不额外加入其他碱，也可以额外加入如氢化钠、氢氧化钠、碳酸铯、三乙烯二胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双三甲基硅基胺基锂和六甲基二硅基氮烷钠中的一种或几种；和/或和/或步骤(b)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、醋酸和乙腈中一种或几种；所述催化剂选自铁粉、氧化铂、Pt/C、Pd(OH)2/C、Rh/C或Pd/C；任选地步骤(b)中，当催化剂为铁粉时，反应时间为1
‑
96小时，例如15
‑
24小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：李琳，康思顺，万中晖，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：