【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物。更具体地,本专利技术涉及如下所述的式(I)的化合物、制备这些化合物的方法、包含它们的组合物及其治疗用途。专利技术背景慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸病,其特征在于进行性的、不完全可逆的气流受限,与对有毒颗粒或气体的异常肺炎症应答相关。由于该原因,支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方法,其可改善例如呼吸困难、哮鸣、胸部紧迫感、咳嗽和粘液分泌这样的症状,改善健康状态并且减轻恶化。目前,针对COPD的药物疗法的选择分成2个一般类别:支气管扩张药(β2-肾上腺素受体激动剂、抗毒蕈碱药和甲基黄嘌呤类)和抗炎药(糖皮质类固醇和选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂)。支气管扩张药是用于症状缓解的最新主要治疗依据。作为抗胆碱能支气管扩张药,毒蕈碱M3拮抗剂的效能基于如下事实:COPD患者中气流变窄的主要可逆要素是在一些病理性情况中由支气管神经节后迷走神经传出释放至气道平滑肌的乙酰胆碱(ACh)增加。因此,拮抗毒蕈碱受体处的ACh的作用的化合物能够抵抗支气管收缩且由此改善这些患者的肺功能。毒蕈碱拮抗剂阻断ACh在毒蕈碱受体处的作用。目前,存在5种已知的毒蕈碱受体亚型(M1-M5);人气道平滑肌包含M1、M2和M3受体。M1受体有利于通过副交感神经节的神经传递,且在人气道中的粘膜下腺上微弱地表达。M2受体位于平滑 ...
【技术保护点】
式(I)的化合物、其吡啶环上的N‑氧化物、氘代衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R1各自是氢或独立地选自:卤素、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)卤代烷基、羟基、‑SO2NR6R7、‑CN、‑NR8SO2R9、‑NR6R7、‑CONR6R7和‑NR8COR9,且其中所述(C1‑C4)烷基任选地被选自(C3‑C7)环烷基、羟基和‑NR6R7的一个或多个基团取代,且其中所述(C1‑C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3‑C7)环烷基取代,其中,R6是氢或(C1‑C6)烷基;R7是氢或(C1‑C6)烷基;R8是氢或(C1‑C6)烷基;R9是氢或(C1‑C6)烷基;n是1‑3的整数;R2各自是氢或选自:卤素、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)卤代烷基、羟基、‑SO2NR10R11、‑CN和‑NR12SO2R13,且其中所述(C1‑C4)烷基和所述(C1‑C4)烷氧基任选地被一个或多个基团(C3‑C7)环烷基取代,其中R10是氢或(C1‑C6)烷基;R11是氢或(C1‑C6)烷基;R12是氢或(C1‑C6)烷基;R13是氢或(C1‑C6 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.05 EP 13195930.61.式(I)的化合物、其吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂
合物,
其中
R1各自是氢或独立地选自:卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-
SO2NR6R7、-CN、-NR8SO2R9、-NR6R7、-CONR6R7和-NR8COR9,且其中所述(C1-C4)烷基任选地被选自
(C3-C7)环烷基、羟基和-NR6R7的一个或多个基团取代,且其中所述(C1-C4)烷氧基任选地被
一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代,其中,
R6是氢或(C1-C6)烷基;
R7是氢或(C1-C6)烷基;
R8是氢或(C1-C6)烷基;
R9是氢或(C1-C6)烷基;
n是1-3的整数;
R2各自是氢或选自:卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-
SO2NR10R11、-CN和-NR12SO2R13,且其中所述(C1-C4)烷基和所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或
多个基团(C3-C7)环烷基取代,其中
R10是氢或(C1-C6)烷基;
R11是氢或(C1-C6)烷基;
R12是氢或(C1-C6)烷基;
R13是氢或(C1-C6)烷基;
m是1-3的整数;
R3和R4不同或相同且独立地选自:
-H;
-(C3-C7)环烷基羰基;
-(C1-C6)烷基,其任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基的取代基取
代;
-(C1-C6)卤代烷基;
-(C3-C7)环烷基;
-(C5-C7)环烯基;
-(C2-C6)烯基;和
-(C2-C6)炔基;
或R3和R4与居间连接的原子一起形成式(r)的2,2-二氟-1,3-二氧戊环环,其与具有基
团–OR3和-OR4的苯基部分稠合,其中星号表示与该苯环共有的碳原子:
R5无论何时存在,都各自独立地选自:CN、NO2、CF3和卤原子;
k为0或1-3的整数;
L1选自:
-价键;
--(CH2)p-;
-[3]-(CH2)p-O-[4];
-[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4];
-[3]-(CH2)p-OC(O)-[4];
-[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4];
-[3]-(CH2)p-NR10S(O2)-[4];和
-[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4],
其中[3]和[4]分别表示基团L1连接至羰基基团和环W1的点,且其中
R10如上所述;
p为1-4的整数;且
t为1-4的整数;
W1选自二价(C5-C6)亚杂芳基基团;
W2选自芳基和杂芳基;
L2是选自-(CH2)q-的基团,其中q为1或2;
L3是价键或选自-(CH2)s-的基团,其中s为1或2;
X选自N和[1]-N(R19)-CH<[2],其中[1]表示基团X连接至L2的点,且[2]表示基团X连接
至基团W2和基团L3-C(O)OA的点,且其中R19选自氢、(C1-C6)烷基和苄基,或当W2是苯环时,R19任选地是与W2在相对于X的间位上连接的(C1-C6)亚烷基,以便与W2和居间连接的原子一起
形成根据式(t)的稠合环,其中“”表示连接至分子其余部分的点:
A选自:
-基团–(CH2)s-NR16R17,其中s为1-4的整数,且R16和R17独立地是氢或(C1-C4)烷基;和
-包含一个N杂原子或NR18基团的饱和单环、双环或三环杂环系,其中R18选自(C1-C4)烷
基和苄基。
2.根据权利要求1的由式(IB)表示的化合物、其吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物及其
药学上可接受的盐或溶剂合物,
其中R1、R2、R3、R4、A、L1、W1、L2、W2、X、L3、m和n如上述所定义。
3.根据权利要求1或2的由式(IA)表示的化合物、其氘代衍生物、其药学上可接受的盐
或溶剂合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、m、n和k如上述所定义。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物、其吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物及其药学上
可接受的盐或溶剂合物,其中
R4选自(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基;
R3选自(C3-C7)环烷基和(C1-C6)烷基,其任选地被(C3-C7)环烷基取代,且
R1、R2、R5、L1、W1、L2、W2、A、X、L3、m、n和k如上述所定义。
5.根据权利要求1-4任一项的由式(ID)表示的化合物、其吡啶环上的N-氧化物、氘代
衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物:
其中R1、R2、A、L1、W1、L2、W2、X、L3、m和n如上述所定义。
6.根据权利要求1-5任一项的由式(I)’表示的化合物、其吡啶环上的N-氧化物、氘代
衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中碳(1)的绝对构型如下所示:
其中R1、R2、R3、R4、R5、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、m、n和k如上述所定义。
7.根据权利要求1的化合物,选自如下列表:
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3S)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[2-氟-N-[[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基羰基]苯胺基]甲
基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙
基]酯;
5-[[2-氟-N-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基羰基]苯胺基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(2-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-
(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氘代甲氧基)苯基]乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基-苯基]乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]酯;
5-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环丙
基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯;
5-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-
(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯;
5-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-
(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-
(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯;
5-[(2-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-
(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-噻唑-2-基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯基]乙基]酯;
5-[[[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-噻唑-2-基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-
(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯;
5-[[(2-甲氧基-3-吡啶基)-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(3-氰基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-
(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-
1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[3-(二氟甲基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-
(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-
[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]
酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]酯;
5-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯基]乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-噻吩-3-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯基]乙基]酯;
4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯基]乙基]酯;
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-3-甲酸[(1S)-2-(3,
5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
6-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]吡啶-3-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-
1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]-呋喃-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二
氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
6-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]吡啶-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-
1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
2-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]噁唑-4-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-
1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[[1-(3-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻
吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯;
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
鎓-4-基)乙基]酯;
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-
基)乙基]酯;
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[[1-(3-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
鎓-4-基)乙基]酯;
5-[[[2-氧代-1-(3-吡啶基)-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
鎓-4-基)乙基]酯;
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[[2-[(1-苄基-4-哌啶基)氧基]-1-(2-氟苯基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯;
5-[[[1-(3-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯单一
非对映异构体1;
5-[[[1-(3-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯单一
非对映异构体2;
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯单一非对
映异构体1;
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯单一非对
映异构体2;
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯单一
非对映异构体1;
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯单一
非对映异构体2;
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
鎓-4-基)乙基]酯单一非对映异构体1;
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
鎓-4-基)乙基]酯单一非对映异构体2;
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-
基)乙基]酯单一非对映异构体1;
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-
基)乙基]酯单一非对映异构体2;
5-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻
吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯单一非对映异构体1;
5-[[[1-(3-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
鎓-4-基)乙基]酯单一非对映异构体1
5-[(2-氟-3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[(3-氟-5-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[(3-羟基-2-甲基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[[2-(羟基甲基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
2-[4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]吡唑-1-基]乙酸[(1S)-
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环丙
基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的非对映异
构体1
5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环丙
基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的非对映异
构体2
5-[(2,6-二羟基苯基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯甲酸盐
5-[(2-羟基-5-甲氧基苯基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[(2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]
噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]
酯甲酸盐
5-[(2,3-二羟基苯基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯甲酸盐
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1R)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-
[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的差向
异构体混合物1二盐酸盐
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-
[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的差向
异构体混合物2二盐酸盐
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-
[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的
差向异构体混合物1
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-
[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的
差向异构体混合物2
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯基]乙
基]酯;甲酸盐
5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-3-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[[[1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-3-
甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
4-[[[2-氧代-1-苯基-2-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[[[2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
5-[[[1-[3-(二氟甲基)苯基]...
【专利技术属性】
技术研发人员:G·阿玛利,E·阿玛尼,E·吉迪尼,C·贝克格伦,H·范德波尔,B·怀特塔科尔,
申请(专利权)人:奇斯药制品公司,
类型:发明
国别省市:意大利;IT
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