用于治疗纤维化的新化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了如式I的化合物，其中R

New compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of fibrosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗纤维化的新化合物及其药物组合物
本专利技术涉及适用于预防和/或治疗纤维化疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、心血管病和/或增生性疾病的化合物。特别是，本专利技术化合物可为鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体拮抗剂，一种与纤维化疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、心血管病和/或增生性疾病有关的鞘氨醇受体家族。本专利技术还提供制备本专利技术化合物的方法、包含本专利技术化合物的药物组合物及通过施用本专利技术化合物预防和/或治疗纤维化疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、心血管病和/或增生性疾病的方法。【专利技术背景】鞘脂是所有真核细胞膜的结构性组分。在质膜中，一般认为其会通过形成脂质双层的机械稳定且耐化学性的外层保护细胞表面。所有鞘脂含有经由酰胺连接接至脂肪酸分子的鞘氨基醇长链碱(鞘氨醇)主链。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)通过鞘氨醇激酶由鞘氨醇(2-氨基-4-十八烯-1,3-二醇；具有不饱和烃链的脂族18-碳氨基醇)来制造(Takabe等人,2008)。S1P是与细胞增殖、血管生成、炎症及恶性转化以及其他功能有关的有效生物活性鞘脂。S1P以低纳摩尔亲和力结合至称为S1P受体的五种相关G蛋白偶联受体(S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4及S1PR5)(Adada等人,2013；Milstien及Spiegel,2006)。S1PR1、S1PR2及S1PR3亚型广泛地表达于人体内，然而S1PR4及S1PR5呈现更局限性的组织表达(Sobel等人,2013)。然而，尽管S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4及S1PR5均与人类生理学有关，但在免疫、神经、代谢、心血管、肌骨胳及肾系统中S1PR2似乎尤其关键(Adada等人,2013；Kitada等人,2016)。此外，S1PR1及S1PR2发挥相反细胞功能，且已观测到与S1PR1拮抗作用相关联的不希望的副作用，从免疫抑制、淋巴球减少症、血压升高至支气管狭窄，由此干扰血管内皮障壁(Blankenbach等人,2016)，此为影响许多疾病或损伤并发症发展的关键问题。(Yuan及Rigor,2010)。另外，越来越多的证据表明S1P及S1PR信号传导一般在各种组织及分离的细胞中对促纤维化反应起作用。实际上，在正常肺成纤维细胞中使用各种S1P受体激动剂，经由S1PR2及S1PR3的活化观察到促纤维化反应，其表明特异性S1P受体S1P2R及S1P3R的拮抗剂可尤其有益于减轻纤维化(Sobel等人,2013)。纤维化是归因于有毒物质、病毒感染、炎症或机械应力的慢性组织损伤所触发的过程(Nanthakumar等人，2015)；且可定义为细胞外基质(ECM)的异常或过量生产及积聚。特别是，纤维化是许多炎性及代谢疾病中进行性器官功能障碍的关键驱动者，该等疾病包括特发性肺部纤维化、晚期肝脏疾病(例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH))及晚期肾脏疾病。此等病患治疗仍不良，但对于疾病机制的理解已有进展且近年来，临床试验数目的增加，体现鉴别新治疗(尤其在IPF中)的需求(Nanthakumar等人,2015)。在例如IPF的情况下，已批准了仅两种药物，尽管它们有不希望的副作用(Brunnemer等人,2018；Lancaster等人,2017；Richeldi等人,2014)，因此针对改良疗法有明确的需求(Raghu,2015)。因此，当前疗法并不令人满意且在研发有效治疗性手段中，S1PR，且尤其选择性S1PR2的新调节剂将尤其有益于预防和/或治疗纤维化疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、心血管病和/或增生性疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及适用于预防和/或治疗纤维化疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、心血管病和/或增生性疾病的本专利技术化合物。本专利技术还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物及通过施用本专利技术化合物预防和/或治疗纤维化疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、自体免疫疾病、代谢疾病、心血管病和/或增生性疾病的方法。因此，在本专利技术的第一方面中，提供具有式I的本专利技术化合物：其中各A1、A2及A3独立地选自C及N，其限制条件为A1、A2及A3不同时为C或N；各R1独立地选自-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，-C3-6环烷基，-包含1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的4-7元单环杂芳基，其任选被一或两个＝O基团取代，--S(O)2C1-4烷基，--CN，--C(＝O)NH2，及-卤代；下标n为0、1或2；Cy为如式I中所示连接的包含1、2或3个N原子的9元稠合5-6双环杂芳基，该杂芳基被一个R3基团、一个R4a基团及一个R4b基团取代；R3为任选被一或多个独立选自以下的基团取代的C1-6烷氧基：-卤代，-C1-4烷氧基，或-任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、卤代或-CN取代的C3-7环烷基；R4a为-任选被一或多个卤代取代的C1-4烷基，-卤代，或--CN；R4b为H、卤代或OHL不存在或为-CR5aR5b-；R2为--C(＝O)OH，--C(＝O)NR6aR6b，--C(O)NHS(O)2-C1-4烷基，--C(O)NHS(O)2-C3-7环烷基，--Cy1，或--C(＝O)Cy2；各R5a及R5b独立地选自：-H，-C1-4烷氧基，及-任选被一个、两个或三个卤代或一个-NR8aR8b取代的C1-4烷基；各R6a及R6b独立地选自：-H，-任选被一或多个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：○OH，○-CN，○卤代，○C1-4烷氧基，○-S(O)2C1-4烷基，○-S(O)2NH2，○-C(O)NR9aR9b，○包含一或两个选自N、O及S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其任选被一个-CH2-OH取代，或○任选被一或多个独立选择的OH或卤代取代的C3-7环烷基；-任选被一或多个OH取代的C3-7环烷基，及-包含一或两个选自N、O及S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其任选被一或两个氧代取代；Cy1为-C3-7单环环烷基，其任选被一个-C(＝O)OH取代，或-包含一或两个选自N、O及S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其任选被一或两个独立选择的C1-4烷基取代，该烷基任选被一个-C(＝O)OH取代，Cy2为-包含至少一个N原子和任选的一或两个选自N、O及S的杂原子的N连接的单环4-7元杂环烷基，其任选被一或多个独立选自以下的基团取代：○OH，○氧代，○-CN，○卤代，○C1-4烷氧基，○任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I的化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物或溶剂合物的药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 GB 1710851.51.如式I的化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物或溶剂合物的药学上可接受的盐，



其中
各A1、A2及A3独立地选自C及N，其限制条件为A1、A2及A3不同时为C或N；
各R1独立地选自
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，
-C3-6环烷基，
-包含1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂芳基，其任选被一或两个＝O基团取代，
--S(O)2C1-4烷基，
--CN，
--C(＝O)NH2，及
-卤代；
下标n为0、1或2；
Cy为包含1、2或3个N原子的经5元环连接的9元稠合5至6双环杂芳基，该杂芳基被一个R3基团及一个R4a基团取代且任选进一步被一个卤代或OH取代；
R3为任选被一或多个独立选自以下的基团取代的C1-6烷氧基：
-卤代，
-C1-4烷氧基，或
-任选被一个C1-4烷基、卤代或-CN取代的C3-7环烷基；
R4a为
-任选被一或多个卤代取代的C1-4烷基，
-卤代，或
--CN；
L不存在或为-CR5aR5b-；
R2为
--C(＝O)OH，
--C(＝O)NR6aR6b，
--C(O)NHS(O)2-C1-4烷基，
--C(O)NHS(O)2-C3-7环烷基，
--Cy1，或
--C(＝O)Cy2；
各R5a及R5b独立地选自
-H，
-任选被一个、两个或三个卤代或-NR8aR8b取代的C1-4烷基，及
-C1-4烷氧基；
各R6a及R6b独立地选自
-H，
-任选被一或多个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：
○OH，
○-CN，
○卤代，
○C1-4烷氧基，
○包含一或两个选自N、O及S的杂原子的单环4至6元杂环烷基，其任选被一个-CH2-OH取代，
○-S(O)2C1-4烷基，
○-S(O)2NH2，
○-C(O)NR9aR9b，或
○任选被OH或卤代取代的C3-7环烷基；
-C1-4烷氧基，
-任选被一或多个OH取代的C3-7环烷基，及
-包含一或两个选自N、O及S的杂原子的单环4至6元杂环烷基，其任选被一或两个氧代取代；
Cy1为
-C3-7单环环烷基，其任选被一个-C(＝O)OH取代，
-包含一或两个选自N、O及S的杂原子的单环4至6元杂环烷基，其任选被一或两个以下基团取代：
○任选被一个-C(＝O)OH取代的C1-4烷基，
Cy2为
-包含至少一个N原子和任选的一或两个选自N、O及S的杂原子的N连接的单环4至7元杂环烷基，其任选被一或多个以下基团取代：
○OH，
○氧代，
○-CN，
○卤代，
○C1-4烷氧基，
○任选被一或多个独立选自以下的基团取代的C1-4烷基：
■卤代，
■OH，
○C3-7环烷基，
○-S(O)2C1-4烷基，或
○-NR7aR7b；或
-包含至少一个N原子和任选的一或两个选自N、O及S的杂原子的N连接的螺环7至9元杂环烷基，其任选被一或多个卤代取代；
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及R9b独立地选自H及C1-4烷基；
其限制条件为
当L不存在，A1及A2为C，A3为N，且R2为COOH，R3为未被取代的C1-6烷氧基或被卤素取代的C1-6烷氧基时，则不为COOH；且
当A1及A2为N，A3为C，且R4a为-CH3时，则R3不为未被取代的C1-4烷氧基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n为0。


3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy选自CyA、CyB、CyC及CyD：





4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、


5.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b为H、F、Cl或OH。


6.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为F、Cl、-CN或-CF3。


7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是如式Va、Vb、Vc、VIa、VIb或VIc的化合物：





8.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R5a及R5b独立地选自H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3及-CH2CH2-N(CH3)2。


9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是如式VIIa、VIIb或VIIc的化合物：





10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)OH、-C(O)NHS(O)2-CH3、-C(O)NHS(O)2-C3-7环烷基、


11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下：
6-(2,2-二氟乙氧基)-2-[[4-氧代-3-(吡咯烷-2-基甲基)酞嗪-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]酞嗪-1-酮，
2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]丙酸，
1-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-甲酸，
2-[4-[(5-氯-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[6-氰基-5-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[6-氰基-5-(2,2-二氟乙氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
6-(环丙基甲氧基)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-噌啉-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-1-氧代-酞嗪-6-甲酰胺，
6-(2,2-二氟乙氧基)-2-[[3-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
2-[(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]-4-[[5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]酞嗪-1-酮，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]-N-甲基磺酰基-丙酰胺，
2-[1-[[5-氯-6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]乙酸，
((2R)-2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸)，
(2S)-2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
(2S)-2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代噌啉-3-基]丙酸，
(2R)-2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代噌啉-3-基]丙酸，
(2-[1-[[5-氰基-6-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代噌啉-3-基]-3-(二甲基氨基)丙酸)，
2-[4-[(7-氯-6-乙氧基-吲唑-2-基)甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-氰基-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
4-[[5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-环戊基-酞嗪-1-酮，
4-[[5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-环丙基-酞嗪-1-酮，
4-[[5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-环丁基-酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(环丙基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(环丁基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-甲氧基-2-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)酞嗪-1-酮，
4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-7-甲氧基-2-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)酞嗪-1-酮，
4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-环丙基-酞嗪-1-酮，
4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-7-吗啉代-2-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(THF-2-基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(四氢吡喃-2-基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]酞嗪-1-酮，
1-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-4-氧代-酞嗪-6-甲腈，
4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-甲基磺酰基-2-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)酞嗪-1-酮，
6-(环丙基甲氧基)-2-[(3-环丙基-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)酞嗪-1-酮，
1-[[4-[[5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸，
4-[[6-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-5-环丙基-2-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)酞嗪-1-酮，
6-(2,2-二氟-乙氧基)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-4-氧代-4H-噌啉-1-基甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
1-[5-(2,2-二氟-乙氧基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-噌啉-4-酮，
6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[[3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
6-(2,2-二氟丙氧基)-2-[[3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
7-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-[[3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
2-[[8-环丙基-3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(吡咯烷-2-基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(4-哌啶基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(吡咯烷-3-基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(3-哌啶基甲基)酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吡咯烷-3-基-酞嗪-1-酮，
2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]酞嗪-1-酮，
4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(4-哌啶基)酞嗪-1-酮，
4-[[5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-(吗啉-2-基甲基)酞嗪-1-酮，
6-(2,2-二氟乙氧基)-2-[(4-氧代-3-吡咯烷-3-基-酞嗪-1-基)甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[(4-氧代-3-吡咯烷-3-基-酞嗪-1-基)甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
6-(2,2-二氟乙氧基)-2-[[8-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
4-[[6-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吡咯烷-3-基-酞嗪-1-酮，
2-[[3-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
2-[3-[4-[[6-氰基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸，
2-[2-[[4-[[6-氰基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]甲基]吡咯烷-1-基]乙酸，
2-[3-[4-[[6-氰基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]吡咯烷-1-基]乙酸，
6-(2,2-二氟乙氧基)-2-[[3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-酞嗪-1-基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈，
2-[3-[4-[[7-氰基-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]氮杂环丁烷-1-基]乙酸，
2-[4-[[6-氰基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]-3-(二甲基氨基)丙酸，
3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[4-[[6-氰基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
2-[4-[[6-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
2-[4-[(6-氯-5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
{1-[6-氯-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-4-氧代-1,4-二氢-噌啉-3-基}-乙酸，
2-[4-[[7-氰基-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
1-[[6-氰基-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸，
2-[4-[[7-氰基-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
2-[4-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸，
1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-甲酸，
2-[4-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-6-氟-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
2-[3-[4-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]吡咯烷-1-基]乙酸，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]-2-甲基-丙酸，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]乙酸，
1-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代-喹啉-3-甲酸，
2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]环丁烷甲酸，
2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-6-氰基-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-5,6,7,8-四氢酞嗪-2-基]丙酸，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]-2-甲氧基-乙酸，
1-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]环丙烷甲酸，
1-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]环丙烷甲酸，
2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-7-甲氧基-1-氧代-酞嗪-2-基]丙酸，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]丁酸，
2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]乙酸，
2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]丙酸，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-7-氟-4-氧代-噌啉-3-基]乙酸，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-甲基-4-氧代-噌啉-3-基]乙酸，
2-[1-[[6-(环丙基甲氧基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]丁酸，
(1-[[5-(环丙基甲氧基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代噌啉-3-甲酸)，
2-[1-[[7-氯-6-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-5,6,7,8-四氢噌啉-3-基]乙酸，
(1-[[5-(环丙基甲氧基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸)，
2-[1-[[6-氰基-5-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]丙酸，
2-[1-[[6-氰基-5-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]乙酸，
2-[1-[[6-溴-5-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-基]乙酸，
1-[[5-氰基-6-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-4-氧代-噌啉-3-甲酸，
2-[4-[[6-溴-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[6-氯-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-5,6,7,8-四氢酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[6-氯-5-(环丙基甲氧基)吲唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(环丙基甲氧基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(环丙基甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-5,6,7,8-四氢酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-5,6,7,8-四氢酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[(5-氯-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-1-氧代-5,6,7,8-四氢酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[(5-氯-6-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-1-氧代-5,6,7,8-四氢酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-(6-氯-5-环丙基甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-氧代-1H-酞嗪-2-基]-丙酸，
2-[4-[[5-(环丙基甲氧基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-(环丙基甲氧基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
{4-[5-氯-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1-氧代-1H-异喹啉-2-基}-乙酸，
2-[4-[[6-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-5,8-二氟-1-氧代-酞嗪-2-基]乙酸，
2-[4-[[5-乙氧基-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·马莫利蒂，K·K·詹森，C·J·M·梅内特，A·M·E·帕利斯，G·A·特里卡里特，S·埃尔巴斯西尼，A·P·C·若内，B·阿拉尔，B·迪蒂翁，F·L·布莱比昂，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE