本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及化合物comanthoside B及其在抗肝纤维化药物中的用途、药物组合物与制剂。本发明专利技术化合物comanthoside B具有式I所示结构。体外实验表明，comanthoside B对NIH 3T3成纤维细胞的增殖有显著的抑制作用；体内实验表明，comanthoside B能显著降低肝纤维化大鼠血清中TBIL、DBIL、ALT、AST、PC‑Ⅲ、HA、LN和肝组织中Hyp、TIMP‑1的含量水平，对大鼠肝纤维化具有良好的治疗效果。与现有技术相比，本发明专利技术药物具有高效、低毒、安全的特点，能更好地满足临床用药的需要，具有良好的市场前景。
Compound and medicinal use, composition and preparation thereof
The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to B compound comanthoside and its application in anti fibrotic drugs in pharmaceutical compositions and formulations. The compounds of the present invention comanthoside B has shown in formula I structure. In vitro experiments showed that comanthoside B fibroblast proliferation has significant inhibitory effects on NIH 3T3; comanthoside in vivo experiments showed that B can significantly reduce the hepatic fibrosis in rat serum TBIL, DBIL, ALT, AST, PC, HA, LN and of liver Hyp, TIMP containing 1 the level, has a good therapeutic effect on liver fibrosis in rats. Compared with the prior art, the invention has the advantages of high efficiency, low toxicity and safety, which can better meet the needs of clinical medicine and has good market prospect.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种化合物及其药物用途、组合物与制剂。
技术介绍
肝纤维化(Hepaticfibrosis,HF)是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程，是一种由各种致病原所引起的可逆性创伤修复反应,其主要特征是细胞外基质(Extracellularmatrix,ECM)的异常沉积，具体表现为ECM大量合成、分泌，而降解绝对或相对不足，使ECM在肝脏内弥漫沉积。防治肝纤维化的关键，是针对与肝星状细胞(FSC)激活相关的环节采取相应的技术措施，如：减轻肝损伤；抑制星状细胞激活，减少细胞外基质产生；调节细胞因子紊乱，促进活化肝星状细胞凋亡等。近年来，防治肝纤维化的研究取得了长足进展，证实肝纤维化是可逆的，陆续出现了一些抗肝纤维化的方法和药物，如化学药、中药、天然药物、生物药与基因药物等，其中，尤以天然药物体现出极大优势，在肝纤维化治疗方面展示了广阔的应用前景。近年来，国内外报道的具有抗肝纤维化的天然药物主要包括如下几类：⑴生物碱类，如黄连素、氧化苦参碱、苦参碱、白屈菜红碱、汉防己甲素、甜菜碱等；②黄酮类，如豹皮樟总黄酮、鬼针草总黄酮、穿破石总黄酮、灯盏花素、黄芩苷、黄芩素、槲皮素等；③酚酸类，如水芹总酚酸、姜黄素、白藜芦醇、水飞蓟素、丹酚酸等；④其它类，如五味子醇甲、川芎嗪、水蛭素、熊果酸等(参考文献：高鹏飞，等.国内外应用天然药物的有效部位、单体防治肝纤维化的研究进展〔J〕.大理学院学报,2012,11(6):5-11)。从天然单体化合物中筛选、寻找具有低毒、高效、安全的抗肝纤维化药物，已经成为国内外新药研发的热点课题。化合物comanthosideB是一种新的葡糖醛酸酯苷类化合物，结构如下式Ⅰ所示：comanthosideB最早由ArisawaM等人从唇形科植物无人草(ComanthosphacejaponiCBS.MOORE)的叶子中分离得到(ArisawaM,FukutaM,ShimizuM,MoritaN.TheconstituentsoftheleavesofComanthosphacejaponiCBS.Moore(Labiatae):isolationoftwonewflavonesglycosides,comanthosideBsAandB.ChemPharmBull,1979,27(5):1252–1254)。此后，也有科学家从唇形科植物地笋LycopuslucidusTurcz.的地上部分提取、分离得到了该化合物(ToshihiroMURATA,MaiWATAHIKI,YuTANAKA,ToshioMIYASE,FumihikoYOSHIZAKI.HyaluronidaseInhibitorsfromTakuran,Lycopuslucidus.Chem.Pharm.Bull.2010,58(3)394-397)。但是，关于comanthosideB的药理活性及药物用途方面的研究报道很少。迄今为止，现有技术中未见有comanthosideB用于抗肝纤维化的报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了comanthosideB在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的用途。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了结构如式I所示化合物在制备抑制TGF信号通路的药物和/或制剂中的应用本专利技术还提供了结构如式I所示化合物在制备抑制成纤维细胞增殖的药物和/或制剂中的应用本专利技术还提供了结构如式I所示化合物在制备降低TBIL、DBIL、ALT和/或AST水平的药物和/或制剂中的应用本专利技术还提供了结构如式I所示化合物在制备降低黄疸水平和/或肝损伤程度的药物和/或制剂中的应用。具体的，本专利技术还提供了结构如式I所示化合物在制备降低胆总管结扎所致肝纤维化的黄疸水平和/或肝损伤程度的药物和/或制剂中的应用本专利技术还提供了结构如式I所示化合物在制备降低PC-Ⅲ、HA、LN和/或Hyp水平的药物和/或制剂中的应用。本专利技术还提供了结构如式I所示化合物在制备降低TIMP-1蛋白表达水平的药物和/或制剂中的应用本专利技术还提供了结构如式I所示化合物在制备治疗肝纤维化的药物和/或制剂中的应用在本专利技术的一些具体实施方案中，所述结构如式I所示化合物的有效剂量为10μg/(1×103cell)～40μg/(1×103cell)。在本专利技术的另一些具体实施方案中，所述结构如式I所示化合物的有效剂量为0.1～1000mg/kg动物体重或0.01～200mg/kg人体体重。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述化合物占所述药物和/或制剂中的质量百分含量为1.0％～92.5％。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述药物和/或制剂的剂型选自片剂、口服液、贴剂、栓剂、胶囊、软胶囊、颗粒剂、注射剂、粉针剂。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述药物和/或制剂为常规制剂、缓释剂、控释剂或靶向制剂。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述药物和/或制剂由所述结构如式I所示化合物和药学上可接受的辅料或助剂制得；所述药学上可接受的辅料或助剂为溶剂、等渗剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、缓释剂、润滑剂或矫味剂中的一种或两者以上的混合物。本专利技术进行了化合物comanthosideB对10％小牛血清(FCS)刺激下的NIH3T3成纤维细胞增殖的抑制作用实验。实验分comanthosideB低浓度组(10μg/mL)、中浓度组(20μg/mL)、高浓度组(40μg/mL)、Sc对照组(40μg/mL)和空白对照组(不含comanthosideB或Sc)进行。实验结果显示，comanthosideB对10％小牛血清(FCS)刺激下的NIH3T3成纤维细胞的增殖有显著的抑制作用，其抑制作用明显强于对照药物灯盏花乙素。本专利技术还进行了化合物comanthosideB对转化生长因子TGF-β1诱导的成纤维细胞增殖的抑制作用实验。实验分为comanthosideB低浓度组(TGF10ng/ml+CB10μg/mL)、中浓度组(TGF10ng/ml+CB20μg/mL)、高浓度组(TGF10ng/ml+CB40μg/mL)、Sc对照组(TGF10ng/ml+Sc40μg/mL)和空白对照组(TGF10ng/ml，不含CB或Sc)共5个组进行。实验结果显示，化合物comanthosideB对TGF-β1诱导下的NIH3T3成纤维细胞的增殖有显著抑制作用，其抑制作用明显强于对照药物灯盏花乙素。本实验提示，这种抑制作用可能是通过干预TGF信号通路来实现的。本专利技术还进行了化合物comanthosideB对胆总管结扎所致大鼠肝纤维化治疗作用的体内实验。实验结果表明，化合物comanthosideB能显著降低大鼠血清中TBIL、DBIL、ALT和AST的水平，降低胆总管结扎所致肝纤维化大鼠的黄疸水平及肝损伤程度；能显著降低大鼠血清中PC-Ⅲ、HA、LN和肝组织中Hyp的含量水平，对胆总管结扎所致大鼠肝纤维化具有显著抑制作用；能显著降低大鼠肝组织TIMP-1蛋白表达水平，显著促进肝脏中细胞外基质的分解。以上实验结果证明，comanthosideB对肝纤维化具有显著的治疗效果。本专利技术还进本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构如式Ⅰ所示化合物在制备抑制TGF信号通路的药物和/或制剂中的应用
【技术特征摘要】
1.结构如式Ⅰ所示化合物在制备抑制TGF信号通路的药物和/或制剂中的应用2.结构如式Ⅰ所示化合物在制备抑制成纤维细胞增殖的药物和/或制剂中的应用3.结构如式Ⅰ所示化合物在制备降低TBIL、DBIL、ALT和/或AST水平的药物和/或制剂中的应用4.结构如式Ⅰ所示化合物在制备降低黄疸水平和/或肝损伤程度的药物和/或制剂中的应用5.结构如式Ⅰ所示化合物在制备降低PC-Ⅲ、HA、LN和/或Hyp水平的药物和/或制剂中的应用6.结构如式Ⅰ所示化合物在制备降低TIMP-1蛋白表达水平的药物和/或制剂中的应用7.结构如式Ⅰ所示化合物在制备治疗肝纤维化的药物和/或制剂中的应用8.根据权利要求1至4任一项所述的应用，其特征在于，所述结构如式Ⅰ所示化合物的有效剂量为10μg/(1×103cell...
【专利技术属性】
技术研发人员：周荣光，杨兆祥，赵加强，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53
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