用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物


[0001]本专利技术涉及化合物、本专利技术化合物的制备方法、包含本专利技术化合物的药物组合物、通过施用本专利技术化合物来预防和/或治疗以下疾病的用途及方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL
‑
6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL
‑
12和/或IL
‑
23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本专利技术化合物可抑制盐诱导激酶(“SIK”激酶)。
[0002]专利技术背景
[0003]蛋白激酶属于负责控制多种细胞信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。具体地讲，已显示其在包括例如增殖、代谢和细胞凋亡在内的细胞功能中为关键调节因子。因此，引起不受控信号传导的蛋白质磷酸化的控制缺陷与包括例如炎症、过敏、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症及血管生成在内的多种疾病相关。
[0004]在健康个体中，炎症是自限性的，它的消退是通过称为“抑制性”或“调控性”细胞所产生的抗炎性介质和细胞因子如白介素
‑
10(IL
‑
10)(其作为负反馈环的一部分产生)的释放进行控制的。
[0005]实际上，在身体的正常炎症过程中，初始促炎反应之后是促消退反应，所述促消退反应在损害已经消退后使炎症消失，导致促炎细胞因子如TNFα和IL
‑
12的减少以及抗炎细胞因子如IL
‑
10和TGF
‑
β的水平增加，从而产生所谓的致耐受性环境。
[0006]单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)属于蛋白激酶家族，该家族包括盐诱导型激酶(SIK)，其为在体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，特别地牵涉在细胞能量内稳态中。已经识别了三种SIK同工型，命名为SIK1(亦称作SNFI样激酶(SNF1LK)或心肌Snf1样激酶(MSK))、SIK2(SNF1LK2或KIAA0781)和SIK3(KIAA0999)(Katoh等人,2004)。
[0007]SIK在不同细胞类型中发挥多种作用。已发现它们使包括CREB
‑
反应性转录共激活因子(CRTC)蛋白和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白在内的多种底物磷酸化，从而调节多种不同基因的转录。CRTC信号传导的作用之一涉及控制巨噬细胞的表现型，特别是巨噬细胞通过CRTC3磷酸化发生的极化，如通过减少的促炎细胞因子IL
‑
12分泌和伴随增加的促消退细胞因子IL
‑
10分泌所测得的那样(Clark等人,2012；Ozanne等人,2015)。
[0008]近期已显示SIK1与肥胖小鼠的骨骼肌敏感性相关，并且可以是预防II型糖尿病(Nixon等人,2016)和糖尿病性肾病(Yu等人,2013)的受关注靶标。
[0009]SIK1对ALK5的调控(Yu等人，2013)以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定(Liu等人，2013)表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
[0010]最近已经识别到SIK2和SIK3通过分泌高水平的抗炎细胞因子、特别是白介素
‑
10(IL
‑
10)和极低水平的促炎细胞因子如TNF
‑
α在炎症中发挥作用(Darling等人,2017)。
[0011]最近已经描述了SIK2通过调控IFNγ和IL
‑
12信号传导在T辅助(Th)1细胞分化中的作用，这表明SIK2可以是炎性疾病的受关注靶标(Yao等人,2013)。
[0012]最近还证明，与PTH类似，小分子SIK抑制剂引起HDAC4/5和CRTC2的磷酸化减少和核易位增加。用小分子SIK抑制剂YKL
‑
05
‑
099进行的治疗增加了小鼠的骨形成和骨量(Wein等人,2016)，这证实了SIK抑制在治疗骨转换疾病中的相关性。
[0013]此外，还证明了在氧糖剥夺后SIK2的抑制增强神经元存活(Sasaki等人,2011)或促进黑素瘤细胞中的黑色素生成(Kumagai等人,2011)。在这种情况下，由于需要治疗策略来调节应激细胞反应(例如在局部缺血期间和组织再灌注之后、在心脏重构的慢性阶段、在糖尿病和神经变性病症中)，所以在多种应激后SIK蛋白的快速激活或降解使其成为炎性、心脏或代谢疾病以及神经变性疾病中的受关注靶标。SIK抑制还可能应用于美容学或色素沉着相关疾病以诱导黑色素生成。
[0014]SIK1对ALK5的调控(Yu等人，2013)以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定(Liu等人，2013)表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
[0015]除了在细胞能量内稳态中的重要功能外，SIK蛋白还牵涉在细胞周期的调控中。较高的SIK2表达与高级别浆液性卵巢癌患者的存活差显著相关(Ashour Ahmed等人,2010)，此外，SIK3的表达在卵巢癌中、特别是在浆液性亚型及晚期卵巢癌中升高(Charoenfuprasert等人,2011)。因此，SIK抑制可用于治疗癌症。
[0016]尽管在过去二十年内在基于靶向于促炎细胞因子的抗体如抗TNFα治疗自身免疫性疾病的患者方面有较大进展，但很大比例的患者对这些疗法不响应或经历严重不良事件如机会性感染。因此，对于治疗这些疾病仍然存在较大未满足的医学需求，并且需要用于预防和/或治疗上述疾病的新药物。
[0017]专利技术概述
[0018]本专利技术基于鉴别了新的化合物以及它们在预防和/或治疗下列疾病中的用途：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL
‑
6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL
‑
12和/或IL
‑
23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本专利技术化合物可以是SIK抑制剂，特别是SIK1、SIK2和/或SIK3抑制剂。本专利技术还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本专利技术化合物来预防和/或治疗以下疾病的方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL
‑
6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL
‑
12和/或IL
‑
23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
[0019]因此，在本专利技术的第一方面，提供具有式I的本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物，其中，W1为N或CR3且W2为N或CH，条件是W1和W2不能同时为N；X1、X2和X3的一为N且其他两个为C；Y为N或CR
2b
；Z为
‑‑
NR
4a
R
4b
，
‑‑
NR
4c
‑
，其中该N原子和R
2a
与其所连接的原子一起形成包含一个双键的稠合5
‑
6元杂环烯基，或
‑
N
‑
连接的4
‑
7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代；R
1a
选自
‑
H，
‑
卤素，
‑‑
OH，
‑‑
CN，
‑
C1‑6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R6取代，
‑
C1‑4烷氧基，其任选地被一个或多个
‑
OH或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5
‑
6元单环杂环烷基取代，
‑‑
C(＝O)
‑
R7，
‑‑
NR
8a
R
8b
，
‑‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷基，
‑5‑
6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1‑4烷基取代，和
‑4‑
6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；R
1b
和R
1c
独立地选自
‑
卤素，
‑‑
OH，
‑‑
CN，
‑
C1‑4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的
‑
OH、
‑
CN或C2‑4烯基取代，
‑
C3‑7环烷基，
‑4‑
8元单环或螺环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代，和
‑‑
NR
10a
R
10b
，或R
1b
和R
1c
与其所连接的原子一起形成C3‑6环烷基，或R
1b
和R
1c
与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4
‑
6元单环杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R
11
基团取代；R
2a
和R
2b
独立地选自
‑
卤素，
‑
C1‑4烷基，
‑
C1‑4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、
‑
OH或C1‑4烷氧基取代，
‑‑
NR
12a
R
12b
，和
‑‑
OH；R3为H、卤素或任选地被一个或多个独立选择的
‑
OH或C1‑4烷氧基取代的C1‑4烷氧基；R
4a
为H或C1‑4烷基；R
4b
选自
‑
C1‑6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R
13
取代，
‑
C3‑7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R
14a
取代，
‑4‑
7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R
14b
取代，和
‑5‑
6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1‑4烷基取代；R
4c
为H、C3‑7环烷基或任选地被一个或多个独立选择的卤素或
‑
CN取代的C1‑6烷基；各R5独立地选自：
‑
氧代，
‑
卤素，
‑‑
CN，
‑‑
OH，
‑‑
NR
15a
R
15b
，
‑
苯基，
‑
C3‑7环烷基，
‑
C2‑4炔基，
‑‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷氧基，
‑
C1‑4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或苯基取代，
‑
C1‑4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、
‑
OH或C1‑4烷氧基取代，和
‑4‑
7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；各R6独立地选自
‑
卤素，
‑‑
O
‑
R
16
，
‑‑
NR
17a
R
17b
，
‑5‑
6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，和
‑4‑
6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；R7为
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NR
18a
R
18b
或4
‑
6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个
‑
OH取代；R
8a
和R
8b
独立地为H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷氧基或任选地被一个或...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：