【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用于预防和/或治疗以下疾病的化合物：过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与ifnα、il12和/或il23分泌过多相关的疾病。具体地，本专利技术的化合物抑制jak(一种酪胺酸激酶家族)，且更具体地tyk2。本专利技术亦提供制备本专利技术化合物的方法、包含本专利技术化合物的药物组合物，通过施用本专利技术的化合物用于预防和/或治疗以下疾病的方法：过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与ifnα、il12和/或il23分泌过多相关的疾病。
技术介绍
0、现有技术
1、janus激酶(jak)为将细胞因子信号自膜受体转导至stat转录因子的细胞质酪氨酸激酶。描述了四种jak家族成员，jak1、jak2、jak3及tyk2。在细胞因子与其受体结合后，jak家族成员自体磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后stat磷酸化，其随后迁移至细胞核以调节转录。jak-stat胞内信号转导服务于干扰素、大部分白介素以及多种细胞因子及内分泌因子如epo、tpo、gh、osm、lif、cntf、gm-csf及prl(vainchenker等人,2008)。
2、遗传模型及小分子jak抑制剂研究共同揭示了jak抑制剂(jakinibs)的治疗潜能(babon等人，2014)。在过去的十年见证了jakinibs的发展，对于jak家族成员具有不同程度的选
3、使用tyk2基因敲除小鼠，已展示il-6、il-10、il-11、il12、il-13、il-19、il-20、il-22、il-23、il-27、il-28、il-29、il-31、il-35和/或1型干扰素信号传导取决于tyk2(schwartz等人，2016)。然而，近年来已展示，尽管jak1为ifnα、il6、il10及il22信号传导中的关键驱动者，但tyk2亦参与i型干扰素(包括ifnα、infβ)、il23及il12信号传导(gillooly等人，2016；sohn等人，2013)。由于il12及il23的活性在患有自身免疫疾病(如银屑病和/或炎性肠病)的患者中尤其增加(o'shea和plenge，2012)，选择性tyk2抑制可尤其有利于治疗此等疾病，同时避免jak2依赖红细胞生成素(epo)及血小板生成素(tpo)信号传导(neubauer等人，1998；parganas等人，1998)。
4、此外，tyk2已报导为多种自体免疫性病症的靶标，从而提供对于炎性疾病以及2型糖尿病的保护，且对免疫系统具有有限影响(dendrou等人，2016)。
5、因此，对于有效地且选择性地抑制jak酶、具体地tyk2的新化合物仍存在需要，由此允许设计特异性治疗和病理学定制剂量。
技术实现思路
1、本专利技术涉及可用于预防和/或治疗以下疾病的化合物：过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与ifnα、il12和/或il23分泌过多相关的疾病。具体地，本专利技术的化合物抑制jak(一种酪胺酸激酶家族)，且更具体地tyk2。本专利技术亦提供制备本专利技术化合物的方法、包含本专利技术化合物的药物组合物，通过施用本专利技术化合物用于预防及/或治疗以下疾病的方法：过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形及/或与ifnα、il12和/或il23分泌过多相关的疾病。
2、因此，在本专利技术的第一方面中，提供具有式(i)的本专利技术化合物：
3、
4、其中
5、cy为苯基，或包含一个、两个或三个n原子的5-6员杂芳基；
6、l1为单键、-o-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-s(o)2-、-nr6a-、-c(＝o)nr6b-、-s(o)2nr6c-或-c(＝o)nr6ds(o)2-；
7、r1为
8、-h，
9、-c1-6烷基，其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
10、οoh，
11、ο卤代，
12、οc1-4烷氧基，
13、ο-nr7ar7b，
14、ο-c(＝o)oh-，
15、ο-c(＝o)nr7cr7d，
16、ο-c(＝o)oc1-4烷基，或
17、ο4-8员单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自n、s及o的杂原子；
18、-c3-7环烷基，其任选被一或多个oh、c1-4烷氧基取代，或
19、-4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自n、s及o的杂原子；该杂环烷基任选被一或多个独立选择的r11基团取代；
20、各r11独立地为：
21、-oh，
22、-cn，
23、-卤代，
24、-氧代基，
25、--nr8ar8b，
26、-c3-7环烷基，
27、-c1-4烷基，其任选被一或多个独立选择的卤代、oh、c1-4烷氧基、-nr9ar9b取代；
28、-c1-4烷氧基，其任选被一个c1-4烷氧基取代，
29、-4-7员单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自n、s及o的杂原子；
30、--c(＝o)oc1-4烷基，或
31、--nr8cc(＝o)oc1-4烷基；
32、r2为
33、-卤代，
34、-cn，或
35、-c1-4烷基；
36、下标n为0或1；
37、l2为o或-nr4-，
38、r3为
39、-c1-6烷基，其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
40、ο卤代，或
41、οc3-7环烷基，
42、-苯基，其被一个r5a基团及一个或两个独立选择的r5b基团取代，
43、-包含一个或两个n原子的6员杂芳基，其被一个r5a基团及一个或两个独立选择的r5b基团取代，
44、-4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基，其包含一个或两个独立地选自n、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物：
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为O。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自：
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3。
6.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基。
7.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
8.根据权利要求1或7的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为单键或-C(＝O)-。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基；该杂环烷基任选被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。
10.根据权利要求1至8任一项
11.根据权利要求9或10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代的C1-4烷基，其中各R9a及R9b独立地为H或C1-4烷基。
12.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的权利要求1至11任一项的化合物。
13.根据权利要求11的药物组合物，其包含另外的治疗剂。
14.根据权利要求1至11任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求11至12任一项的药物组合物，其用于药品中。
15.根据权利要求1至11任一项的化合物或根据权利要求12至13任一项的药物组合物，其用于治疗或预防过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
...【技术特征摘要】
1.式i的化合物：
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中l2为o。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自：
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5a是-cn、-so2-c1-4烷基或-cf3。
6.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b独立地选自卤代、c1-4烷基及c3-7环烷基。
7.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式iiia、iiib、iiic或iiid：
8.根据权利要求1或7的化合物或其药学上可接受的盐，其中l1为单键或-c(＝o)-。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为包含一个、两个或三个独立地选自n、s及o的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基；该杂环烷基任选被一个、两个或三个独立选择的r11基团取代。
10.根据权利要求1至8任一项的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·E·范德普拉斯，O·马莫利蒂，S·L·X·玛蒂娜，P·I·R·克拉斯，G·P·D·科蒂，D·M·安努特，M·洛佩兹拉莫斯，R·A·加利安，D·阿曼蒂尼，R·C·X·布里斯，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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