作为IL-17调节剂的螺环茚满类似物制造技术

一系列的式(I)取代螺环茚满衍生物及其类似物是人IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为IL-17调节剂的螺环茚满类似物
[0001]本专利技术涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本专利技术涉及药理学活性的螺环茚满衍生物及其类似物。这些化合物充当IL-17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。
[0002]IL-17A(最初命名为CTLA-8并且还称为IL-17)是促炎性细胞因子和IL-17家族的创立成员(Rouvier et al.,J.Immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL-17B至IL-17F)，包括最为密切相关的IL-17F(ML-1)，其与IL-17A共享大约55％氨基酸序列同源性(Moseley et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,2003,14,155-174)。IL-17A和IL-17F通过最近定义的T辅助细胞自身免疫相关亚型Th17表达，它们也表达IL-21和IL-22签名细胞因子(Korn et al.,Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485-517)。IL-17A和IL-17F表示为同型二聚体，但是也可以表示为IL-17A/F异二聚体(Wright et al.,J.Immunol.,2008,181,2799-2805)。IL-17A和F通过受体IL-17R，IL-17RC或IL-17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402-407)。IL-17A和IL-17F两者已与许多自身免疫性疾病关联。
[0003]本专利技术化合物是人IL-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0004]另外，根据本专利技术的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本专利技术化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。
[0005]WO 2013/116682和WO 2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节IL-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。
[0006]同时未决的国际专利申请PCT/EP2018/065558(2018年12月20日公开为WO 2018/229079)描述螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物，其是人类IL-17活性的有效调节剂，因此在治疗人类病恙包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0007]但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本专利技术提供的螺环茚满衍生物及其类似物的精确结构类别。
[0008]本专利技术提供式(I)化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中
[0011]环A代表C
3-9
环烷基，C
3-7
杂环烷基或C
4-9
杂二环烷基，所述基团中任意种可以任选
由一个或多个取代基取代；
[0012]B代表C-R2或N；
[0013]D代表C-R3或N；
[0014]E代表C-R4或N；
[0015]-X-Y-代表-O-C(Y1)(Y2)-，-N(X3)-C(Y1)(Y2)-，-N(X3)-S(O)
2-，-C(X1)(X2)-O-，-C(X1)(X2)-N(Y3)-，-C(X1)(X2)-C(Y1)(Y2)-，-C(X1)(X2)-S-，-C(X1)(X2)-S(O)-，-C(X1)(X2)-S(O)
2-，-C(X1)(X2)-S(O)(N-Y4)-，-C(O)-O-，-C(O)-C(Y1)(Y2)-，-C(O)-S-，-C(S)-O-，-C(S)-N(Y3)-，-C(S)-C(Y1)(Y2)-，-S-C(Y1)(Y2)-，-S(O)-C(Y1)(Y2)-，-S(O)
2-N(Y3)-，-S(O)
2-C(Y1)(Y2)-，-S(O)(N-X4)-N(Y3)-，-S(O)(N-X4)-C(Y1)(Y2)-或-C(X1)＝C(Y1)-；
[0016]R1代表-COR
a
或-SO2R
b
；或R1代表C
1-6
烷基，C
3-9
环烷基，C
3-9
环烷基(C
1-6
)烷基，C
5-9
螺环烷基(C
1-6
)烷基，芳基，芳基(C
1-6
)烷基，C
3-7
杂环烷基，C
3-7
杂环烷基(C
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(C
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0017]R2代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C
1-6
烷基亚磺酰基或C
1-6
烷基磺酰基；
[0018]R3代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C
1-6
烷基亚磺酰基或C
1-6
烷基磺酰基；
[0019]R4代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C
1-6
烷基亚磺酰基或C
1-6
烷基磺酰基；
[0020]R
a
代表氢；或R
a
代表C
1-6
烷基，C
2-7
烯基，C
3-9
环烷基，C
3-9
环烷基(C
1-6
)烷基，C
3-9
环烷基亚基(C
1-6
)烷基，C
4-9
二环烷基(C
1-6
)烷基，C
4-9
二环烷基亚基(C
1-6
)烷基，C
5-9
螺环烷基(C
1-6
)烷基，C
9-11
三环烷基-(C
1-6
)烷基，芳基，芳基(C
1-6
)烷基，C
3-7
杂环烷基，C
3-7
杂环烷基(C
1-6
)烷基，C
3-7
杂环烷基亚基(C
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(C
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0021]R
b
代表C
1-6
烷基，C
2-7
烯基，C
3-9
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：其中环A代表C
3-9
环烷基，C
3-7
杂环烷基或C
4-9
杂二环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；B代表C-R2或N；D代表C-R3或N；E代表C-R4或N；-X-Y-代表-O-C(Y1)(Y2)-，-N(X3)-C(Y1)(Y2)-，-N(X3)-S(O)
2-，-C(X1)(X2)-O-，-C(X1)(X2)-N(Y3)-，-C(X1)(X2)-C(Y1)(Y2)-，-C(X1)(X2)-S-，-C(X1)(X2)-S(O)-，-C(X1)(X2)-S(O)
2-，-C(X1)(X2)-S(O)(N-Y4)-，-C(O)-O-，-C(O)-C(Y1)(Y2)-，-C(O)-S-，-C(S)-O-，-C(S)-N(Y3)-，-C(S)-C(Y1)(Y2)-，-S-C(Y1)(Y2)-，-S(O)-C(Y1)(Y2)-，-S(O)
2-N(Y3)-，-S(O)
2-C(Y1)(Y2)-，-S(O)(N-X4)-N(Y3)-，-S(O)(N-X4)-C(Y1)(Y2)-或-C(X1)＝C(Y1)-；R1代表-COR
a
或-SO2R
b
；或R1代表C
1-6
烷基，C
3-9
环烷基，C
3-9
环烷基(C
1-6
)烷基，C
5-9
螺环烷基(C
1-6
)烷基，芳基，芳基(C
1-6
)烷基，C
3-7
杂环烷基，C
3-7
杂环烷基(C
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(C
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；R2代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C
1-6
烷基亚磺酰基或C
1-6
烷基磺酰基；R3代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C
1-6
烷基亚磺酰基或C
1-6
烷基磺酰基；R4代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C
1-6
烷基亚磺酰基或C
1-6
烷基磺酰基；R
a
代表氢；或R
a
代表C
1-6
烷基，C
2-7
烯基，C
3-9
环烷基，C
3-9
环烷基(C
1-6
)烷基，C
3-9
环烷基亚基(C
1-6
)烷基，C
4-9
二环烷基(C
1-6
)烷基，C
4-9
二环烷基亚基(C
1-6
)烷基，C
5-9
螺环烷基(C
1-6
)烷基，C
9-11
三环烷基-(C
1-6
)烷基，芳基，芳基(C
1-6
)烷基，C
3-7
杂环烷基，C
3-7
杂环烷基(C
1-6
)烷基，C
3-7
杂环烷基亚基(C
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(C
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；R
b
代表C
1-6
烷基，C
2-7
烯基，C
3-9
环烷基，C
3-9
环烷基(C
1-6
)烷基，C
3-9
环烷基亚基(C
1-6
)烷基，C
4-9
二环烷基(C
1-6
)烷基，C
4-9
二环烷基亚基-(C
1-6
)烷基，C
5-9
螺环烷基(C
1-6
)烷基，C
9-11
三环烷基(C
1-6
)烷基，芳基，芳基(C
1-6
)-烷基，C
3-7
杂环烷基，C
3-7
杂环烷基(C
1-6
)烷基，C
3-7
杂环烷基亚基-(C
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(C
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
X1代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，三氟甲基，(C
1-6
)烷氧基-(C
1-6
)烷基，氨基(C
1-6
)烷基，C
3-7
环烷基，芳基，C
3-7
杂环烷基或杂芳基；X2代表氢，卤素或C
1-6
烷基；X3代表氢或C
1-6
烷基；X4代表氢或C
1-6
烷基；Y1代表氢，卤素，氰基，C
1-6
烷基，三氟甲基，(C
1-6
)烷氧基-(C
1-6
)烷基，氨基(C
1-6
)烷基，C
3-7
环烷基，芳基，C
3-7
杂环烷基或杂芳基；Y2代表氢，卤素或C
1-6
烷基；Y3代表氢或C
1-6
烷基；和Y4代表氢或C
1-6
烷基。2.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)代表，或其药学上可接受的盐：其中A，X，Y，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义。3.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(I-11)、(I-12)、(I-13)、(I-14)或(I-15)代表，或其药学上可接受的盐：
其中A，B，D，E，X1，X2，Y1，Y2，Y3和R1如权利要求1中所定义。4.前述权利要求中任一项所要求保护的化合物，其中R1代表-COR
a
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：