抗-TREM1中和抗体用于治疗运动神经元变性病症的用途制造技术

本发明专利技术提供了结合并且中和TREM1的抗体或其抗原结合片段，其用于在治疗运动神经元变性病症，特别是肌萎缩性侧索硬化中使用。特别是肌萎缩性侧索硬化中使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗
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TREM1中和抗体用于治疗运动神经元变性病症的用途
[0001]本专利技术涉及抗
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TREM1抗体，其用于在治疗运动神经元变性病症中使用，和更特别地用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
[0002]专利技术背景
[0003]肌萎缩性侧索硬化(ALS)是由遗传和不可遗传因素引起的多因素神经变性疾病，其导致脊髓、脑干和初级运动皮层中的运动神经元变性(Al
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Chalabi和Hardiman,2013)。90％的ALS病例是散发的(sALS)，而5％
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20％报告了该疾病的家族史(fALS)(Al
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Chalabi等人,2017)。
[0004]绝大部分的家族性ALS病例归因于在超氧化物歧化酶1基因(SOD1)中的遗传突变和在编码C9ORF72的基因中的重复核苷酸扩展(家族性ALS的大约40
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50％和散发性ALS的～10％)(Philips等人,2015)。最经常使用的ALS转基因小鼠模型，SOD1小鼠，重演了人ALS病理学的许多症状。SOD1小鼠模型已在基础和转化研究中进行了广泛研究，目的是了解ALS的机制和治疗这种状况的可能方法。
[0005]ALS的散发性和家族性形式共有大多数神经病理学特征。相似的生物学途径在两者中都受到影响(Butovsky等人,2012；Lincencum等人,2010)。同时，临床表现在年龄、疾病发作的位点、疾病进展速率和存活方面是异质的(Beers,D.R.等人,2019)。ALS是非细胞自主性疾病。导致运动神经元死亡的过程是多因素的并且反映了在遗传因素和环境因素之间的复杂的相互作用。来自临床研究的证据暗示，失调的免疫应答对这种异质性做出了贡献。
[0006]神经炎症(异常的小胶质细胞和外周免疫激活)是驱动ALS的遗传和散发形式的病理性机制的共有共同特性和会聚点。不完全清楚免疫激活是否牵涉于疾病起始之中，虽然流行病学研究已显示出在ALS之前的自身免疫性疾病，包括哮喘、腹部疾病、溃疡性结肠炎等(Turner等人,2013)。另外，在疾病的临床前模型中的研究暗示，小胶质细胞的调变显著地影响疾病进展的速率(Harms等人,2014；Boille等人,2006)。
[0007]在髓样细胞上表达的触发性受体(TREM)为包括由作图定位至人染色体6P21和小鼠染色体17的MHC基因簇所编码的免疫激活性和抑制性同工型的受体。TREM是主要在髓系细胞(包括在外周中的单核细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞，和在中枢神经系统(CNS)中的小胶质细胞)中表达的免疫球蛋白(Ig)超家族的成员。在髓样细胞
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1上表达的触发性受体(TREM1)是待被鉴定的TREM家族的第一个成员，并且它与该Ig超家族的其他受体具有有限的同源性。TREM1是一种跨膜糖蛋白，其具有：单Ig
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样结构域，有着与在其信号传导伙伴DAP12上的带负电荷的天冬氨酸相互作用的带(+)电荷的赖氨酸残基的跨膜区，和缺乏任何信号传导结构域的短的胞质尾(Colona,2003)。已提出通过与其所提议的天然配体(例如，肽聚糖识别蛋白1(PGRP1)、高迁移率组B1(HMGB1)、可溶性CD177、热休克蛋白70(HSP70))的相互作用的TREM1激活诱导“头
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尾”TREM1同二聚体的形成。交联触发在所募集的DAP12上的免疫受体酪氨酸基激活基元(immune receptor tyrosine
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based activating motif；ITAM)的磷酸化，这通过为脾酪氨酸激酶(SYK)和其下游信号传导伙伴(包括ζ
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链相关蛋白激酶70(ZAP70)、casitas b
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谱系淋巴瘤(Cbl)、sevenless之子(son of sevenless；SOS)和生长因子受体结合蛋白2(GRB2))提供停靠位点而使得信号传导和功能成为可能。这些相互
作用通过磷脂酰肌醇
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激酶(PI3K)、磷脂酶
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C
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γ2(PLC
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γ2)和ERK途径触发下游信号转导。这些事件之后接着的是钙动员、转录因子(包括包含ETS的蛋白质(ELK1)、激活的T
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细胞的核因子(NFAT)、AP1、c
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fos、c
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Jun和NF
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κB)的激活。通过与其配体相互作用或者通过TREM1与Toll
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样受体和NOD
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样受体(NLR)的各种成员相互作用所触发的这些途径在下游导致促炎细胞因子(MCP1、IL
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8、MCSF、IL6、TNFα、IL
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β等)的释放，在单核细胞和树突细胞中共刺激分子的增加，和在嗜中性粒细胞中的脱颗粒(Buchon等人，2000)。
[0008]US 2018/0318379公开了，任何抑制TREM1活性和/或表达的反义试剂、RNAi试剂、基因组编辑试剂、抗体或肽可以用于治疗具有急性或慢性中枢神经系统病症的受试者。
[0009]US 9,000,127提供了破坏TREM1与其配体相互作用的抗
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TREM1抗体。所公开的抗体被提供用于治疗具有炎性疾病(例如，类风湿性关节炎和炎性肠病)的个体。
[0010]WO 2017/152102公开了与TREM1蛋白相结合并且调变或增强一种或多种TREM1活性的抗体。
[0011]虽然已进行了相当多的研究来了解ALS的机制，但是对于用于治疗、预防和/或延迟ALS的发作和/或发展的另外或备选的疗法，仍然存在明显的兴趣和需要。本专利技术解决了这种需要。
[0012]本专利技术首次证实，结合并且中和TREM1的抗体在治疗运动神经元变性状况(更特别地，ALS)中是有效的。本专利技术首次证实，抗
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TREM1抗体在体内通过减少小胶质细胞神经元摄取和小胶质细胞迁移活性而减弱脑和脊髓炎症。
[0013]专利技术概述
[0014]本专利技术证实了TREM1的作用是在神经元变性病症例如ALS的情景下小胶质细胞适应不良性神经毒性应答的关键增强剂。特别地，TREM1调变在ALS的体外、离体和体内模型中减少小胶质细胞神经元摄取、促炎细胞因子释放和小胶质细胞/外周免疫迁移活性，并且在ALS的SOD1G93A小鼠模型中减弱脑和脊髓炎症。本专利技术首次证实，全身地注射中和TREM1的抗
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TREM1抗体提供了足够用于减少ALS疾病表型并且取得治疗效应的其在脑和脊髓组织中的水平。
[0015]本专利技术提供了在有此需要的受试者中治疗运动神经元变性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗
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TREM1抗体或其抗原结合片段。
[0016]本专利技术还提供了用于在治疗运动神经元变性病症中使用的抗
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有此需要的受试者中治疗运动神经元变性病症的方法，所述方法包括向所述受试者全身地施用结合并且中和TREM1的抗体或其抗原结合片段。2.结合并且中和TREM1的抗体或其抗原结合片段，其用于在治疗运动神经元变性病症中使用，其中全身地施用所述抗体或其抗原结合片段。3.结合并且中和TREM1的抗体或其抗原结合片段在制备药物中的用途，所述药物用于全身施用以治疗运动神经元变性病症。4.根据权利要求1至3中任一项的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述抗体或其抗原结合片段阻止TREM1与一种或多种其天然配体相互作用。5.根据权利要求4的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述天然配体为肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)。6.根据权利要求1至4中任一项的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述运动神经元变性病症为肌萎缩性侧索硬化(ALS)。7.根据权利要求5的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述ALS以在SOD1基因中存在突变为特征。8.根据权利要求1至4中任一项的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述抗体或其抗原结合片段以皮下方式或以静脉内方式进行施用。9.根据权利要求1至4中任一项的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述抗体或其抗原结合片段以至少50nM的亲和力与TREM1相结合。10.根据权利要求1至4中任一项的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述治疗减少小胶质细胞神经元摄取。11.根据权利要求1至4中任一项的方法、抗体或其抗原结合片段或者用途，其中所述治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：