2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的前药制造技术

本发明专利技术涉及2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2
‑
(3,5
‑
二氯
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮的前药
专利

[0001]本专利技术涉及2
‑
(3,5
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二氯
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮的前药。
[0002]本专利技术还涉及用于制备这些前药的方法以及包括此类前药的药物组合物。
[0003]专利技术背景
[0004]作为WO2021/001288公布的国际专利申请n
°
PCT/EP2020/068183公开了式(I)的2
‑/>(3,5
‑
二氯
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
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羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
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二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮，
[0005][0006]该化合物充当D1阳性别构调节剂并且因此作为用于治疗其中D1受体发挥作用的疾病的药剂具有益处。
[0007]作为WO2021/001288公布的国际专利申请n
°
PCT/EP2020/068183进一步公开了式(I)的化合物可以用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知和阴性症状、与神经抑制剂疗法相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、冲动、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、帕金森氏病和其他运动障碍、肌张力障碍、帕金森氏痴呆症、亨廷顿氏病、路易体痴呆症、阿尔茨海默氏病、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
[0008]因此，期望开发将适用于向患有上述疾病中的任一种的患者施用的式(I)的化合物的制剂。
[0009]特别地，作为WO2021/001288公布的国际专利申请n
°
PCT/EP2020/068183的实施例2.8.尤其公开了2
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(3,5
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二氯
‑1‑
甲基
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吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
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羟基
‑1‑
甲基
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乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
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二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮的一水合物结晶形式。
[0010]2‑
(3,5
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二氯
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
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羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮的该一水合物结晶形式具有有限的溶解度，如果期望口服施用，这可能导致难以配制它和/或生物利用度低。
[0011]因此，需要提高2
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(3,5
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二氯
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮的一水合物结晶形式的溶解度，以便将其掺入药物组合物中，特别是用于口服施用。
[0012]专利技术概述
[0013]本专利技术提供了2
‑
(3,5
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二氯
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮的前药，该前药由式(II)或其药学上可接受的盐表示，
[0014][0015]其中
[0016]R1表示
‑
P(＝O)(OH)2、
‑
P(＝O)(OM1)2、
‑
P(＝O)(O
‑
)2M2或
‑
C(＝O)R
a
；
[0017]R
a
表示被氨基取代的C1‑6烷基；
[0018]M1表示单价阳离子；和
[0019]M2表示二价阳离子。
[0020]因此，在另外的方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含式(II)的前药和药学上可接受的载体。
[0021]作为WO2021/001288公布的国际专利申请n
°
PCT/EP2020/068183公开了式(I)的化合物充当D1正向别构调节剂，并且因此作为用于治疗其中D1受体发挥作用的疾病的药剂具有益处。
[0022]作为WO2021/001288公布的国际专利申请n
°
PCT/EP2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.2
‑
(3,5
‑
二氯
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
[(1S,3R)
‑3‑
(羟基甲基)
‑5‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)
‑1‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
异喹啉
‑2‑
基]乙酮的前药，该前药由式(II)表示，其中R1表示
‑
P(＝O)(OH)2、
‑
P(＝O)(OM1)2、
‑
P(＝O)(O
‑
)2M2或
‑
C(＝O)R
a
；R
a
表示被氨基取代的C1‑6烷基；M1表示单价阳离子；和M2表示二价阳离子。2.根据权利要求1所述的由式(II)表示的前药，其中R1表示
‑
P(＝O)(OH)2。3.根据权利要求1所述的由式(II)表示的前药，其中R
a
表示被氨基取代的C1‑6烷基。4.根据权利要求3所述的由式(II)表示的前药，其中R
a
表示...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：