一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法技术

本申请公开了一种环丙基取代的2H

【技术实现步骤摘要】
一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法


[0001]本申请涉及医药合成
，特别涉及一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物具体的化学名称为：(N
‑
(5
‑
(5
‑
氯
‑2‑
环丙基苯并呋喃
‑6‑
基)吡嗪
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰氨基)甲基磷酸(双氨基丁三醇)盐（以下简称化合物Ⅳ），结构式如下：研究显示，该化合物对钙释放激活钙通道（CRAC）和炎性细胞具有显著的抑制作用，可缓解急性膜腺炎的典型症状，并且具有优异的药代动力学性质。
[0003]在已经公开的专利WO2021057890A1和WO2022179577A1中报道了化合物Ⅳ的制备路线：
[0004]在以上化合物Ⅳ的制备过程中，存在以下问题：1、由于化合物Ⅲ稳定较差，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液在浓缩过程中，会发生明显的降解现象，导致杂质显著增加；2、制备化合物Ⅳ时，成盐反应过程中会出现爆析现象，导致搅拌困难、包裹杂质情
况，对质量控制产生较大影响；3、制备化合物Ⅳ时，首次得到的是混合晶型，需要增加转晶操作工艺，转晶过程中体系始终为非均相，导致转晶需要较长时间，进一步导致降解杂质增加，且会有少量混晶的风险；4、转晶制备化合物Ⅳ过程中，所得产物静电较大，团聚严重，导致干燥过程中，溶剂残留容易超过限度，且不利于后续的制剂研发。
[0005]以上问题的存在使后续生产放大存在较大的质量控制风险，需要进一步改进环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备工艺。

技术实现思路

[0006]本申请为了解决上述技术问题，提供一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法。
[0007]第一方面，本专利技术提供一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法，是采用以下技术方案得以实现的。
[0008]一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ在酸性水解溶液和反应溶剂R
‑
1中水解，加入后处理溶剂R
‑
2进行后处理，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液直接在纯化水和溶剂R
‑
3中与氨基丁三醇反应，反应过程中控制反应温度确保体系为全溶状态，再通过加入晶种诱导析晶获得单一晶型的化合物Ⅳ；反应过程如下：。
[0009]进一步的，酸性水解溶液选用柠檬酸与磷酸氢二钠的混合溶液；pH值为2.0~5.0，优选pH值为2.9~3.1，酸性水解液用量为化合物Ⅱ重量的3~5倍。
[0010]进一步的，反应溶剂R
‑
1选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或者多种的混合液，优选反应溶剂R
‑
1为乙腈。反应溶剂R
‑
1的用量为化合物Ⅱ重量的4~10倍。
[0011]进一步的，化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的反应温度为30~60℃，优选反应温度为45~50℃；反应时间为10~20h。
[0012]进一步的，后处理溶剂R
‑
2选自2
‑
甲基四氢呋喃、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或几种的混合物；优选的，后处理溶剂R
‑
2选用2
‑
甲基四氢呋喃，后处理溶剂R
‑
2选用2
‑
甲基四氢呋喃时，通过萃取、调减工艺去除杂质后，再调节至酸性萃取，获得化合物Ⅲ的2
‑
甲基四氢呋喃溶液，然后将该溶液不经浓缩操作直接投入下一步制备化合物Ⅳ，以避免化合物Ⅲ的降解。
[0013]进一步的，后处理溶剂R
‑
2最后一次用量为化合物Ⅱ重量的2~3倍，优选用量为化合物Ⅱ重量的2.2倍。
[0014]进一步的，氨基丁三醇的用量为化合物Ⅱ重量的0.3~0.5倍。
[0015]进一步的，纯化水的用量为化合物Ⅱ重量的1.0~2.0倍。
[0016]进一步的，反应溶剂R
‑
3选用丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或者几种的混合物，优选为甲醇或丙酮。
[0017]进一步的，反应溶剂R
‑
3的用量为化合物Ⅱ重量的8~15倍，优选为9.5~10.0倍。
[0018]进一步的，化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的反应温度为40~50℃，该温度下可以保持体系为全溶状态，进而通过加入晶种诱导析晶来定向获取单一目标晶型的化合物Ⅳ，通过该方式获得的化合物Ⅳ为粉末转态，无明显静电现象，易于干燥和分装。
[0019]进一步的，晶种加入量为化合物Ⅲ重量的0.1%~2%。
[0020]进一步的，通过加入晶种诱导析晶制备化合物Ⅳ时，反应时间为2~5小时。
[0021]第二方面，本专利技术提供一种化合物Ⅱ的制备方法，是采用以下技术方案得以实现的。
[0022]一种化合物Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：将化合物
Ⅴ
和化合物
Ⅵ
在碱J
‑
1和溶剂R
‑
4中低温反应生成化合物Ⅰ，再将化合物
Ⅶ
与碱J
‑
2加入体系并加热反应，反应结束后将体系加入纯化水中搅拌析晶，过滤干燥获得化合物Ⅱ，反应过程如下：。
[0023]进一步的，化合物
Ⅵ
的用量是化合物
Ⅴ
的0.9~1.2倍，优选为1.0倍。
[0024]进一步的，碱J
‑
1选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、4
‑
二甲基氨基吡啶中的一种或几种的混合物。
[0025]进一步的，碱J
‑
1的用量是化合物
Ⅴ
的1.0~3.0eq。
[0026]进一步的，溶剂R
‑
4选自N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种，溶剂R
‑
4用量是化合物
Ⅴ
重量的2
‑
6倍。
[0027]进一步的，化合物
Ⅴ
和化合物
Ⅵ
的反应温度为
‑
10~10℃，反应时间为1
‑
6小时。
[0028]进一步的，碱J
‑
2选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钡中的一种或者几种的混合物，优选为碳酸铯。
[0029]进一步的，碱J
‑
2的用量为化合物
Ⅴ
的1.0~3.0eq。
[0030]进一步的，化合物...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将化合物Ⅱ在酸性水解溶液和反应溶剂R
‑
1中水解，加入后处理溶剂R
‑
2进行后处理，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液直接在纯化水和溶剂R
‑
3中与氨基丁三醇反应，反应过程中控制反应温度确保体系为全溶状态，再通过加入晶种诱导析晶获得单一晶型的化合物Ⅳ；反应过程如下：。2.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：酸性水解溶液选用柠檬酸与磷酸氢二钠的混合溶液，pH值为2.0~5.0。3.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：反应溶剂R
‑
1选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或者多种的混合液。4.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的制备方法，其特征在于：化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的反应温度为30~60℃，反应时间为10~20h。5.根据权利要求1所述的一种环丙基取代的2H
‑
苯并吡喃衍生物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明元，苏瑞飞，张明婉，王伟东，
申请(专利权)人：天津辰欣药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：