一种新型CGRP受体拮抗剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开CGRP受体拮抗剂及其用途，所述的CGRP受体拮抗剂具有式I

【技术实现步骤摘要】
一种新型CGRP受体拮抗剂及其用途


[0001]本申请涉及一系列新的化合物，具有CGRP受体拮抗功能，可用作缓解和/或治疗与CGRP受体相关的哮喘病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺心病相关疾病的作用。

技术介绍

[0002]降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)是一种感觉神经肽，含有37个氨基酸，在心血管、呼吸、消化和内分泌系统中广泛分布，是神经―免疫系统相互调节的重要介质之一。CGRP分为α和β两种构型，其生物学效应相似。
[0003]在生物体内CGRP可以与其特异性受体结合产生多种生物学效应，主要有舒张血管、促使气道平滑肌收缩等作用。目前对CGRP的研究越来越多，有研究表明由内皮素转换酶
‑
1(Endothelin Converting Enzyme
‑
1,ECE
‑
1)产生的CGRP降解可促使气道炎症浸润，进而刺激肥大细胞脱颗粒，导致多种血管活性物质释放，这种效应会直接导致血管的通透性问题或气道炎症问题。在肺部CGRP可促进肺部炎症部位的迁移和浸润，严重的可加重肺微血管通透性，进而导致肺损伤。CGRP还可通过参与cAMP/PKA(Protein Kinase A,PKA)信号途径，使气道免疫调节机制发生改变，引起气道出现变应性炎症并进而引起发作哮喘病，临床的数据也表明在哮喘病发病人群中血液中CGRP含量明显升高，并且与哮喘病的严重程度呈现线性关系。CGRP还可以激活CGRP受体，进而引发内皮细胞增殖，增强对气道平滑肌的收缩作用。因此，CGRP及其受体的过度表达，可加重气道血管的通透性，增加粘液分泌量，导致严重的哮喘。
[0004]目前，无论是在人或者是在动物模型实验中，研究结果均表明CGRP拮抗剂可明显减弱CGRP对气道上皮细胞的刺激效应，在抑制气道炎症、改善气道结构方面具有明显的作用，可大大缓解哮喘症状。截止目前，在神经肽受体拮抗剂研究方面取得了不错的进展，随着研究的不断深入，也使神经肽受体拮抗剂成为新药的可能性越来越大。

技术实现思路

[0005]本专利技术一方面提供了种新颖结构的CGRP受体拮抗剂，对CGRP受体具有显著的拮抗作用，并且没有明显的细胞毒性。
[0006]本专利技术的另一方面提供的化合物在体内具有显著的舒张血管的作用，同时在大鼠体内具有显著的治疗哮喘病的作用，并且未表明出明显的毒副作用，取得了显著的有益技术效果。
[0007]本专利技术的第三方面提供的意外地发现化合物在体内可以快速达到最高血药浓度，起效更快，取得了意想不到的技术效果。
[0008]本专利技术涉及一种式I
‑
0的化合物：
[0009][0010]X、Y各自独立地为CH、或N；
[0011]R1为
‑
H、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
CF3、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CN、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
Ar；
[0012]R2为
‑
H；
[0013]R3为
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OR7、
‑
NHR7、或
[0014]其中，上述R
a1
、R
a2
、R
b1
和R
b2
分别独立地选自氢、或被基团A取代或未取代的下列基团：C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、杂环烷基、C6‑
C
18
芳基、C3‑
C
12
杂芳基；
[0015]R4为
‑
H；
[0016]R5为被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、甲磺酰基、乙磺酰基取代的C6‑
C
18
芳基；
[0017]R6为
‑
O(CO)R8、
‑
NH(CO)R8；
[0018]R7为甲基、乙基、乙酰基、丙酰基、苄基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、对甲苯磺酰基；
[0019]R8为
[0020]R9为
[0021][0022]R
10
为或R
d
；
[0023]其中，上述R
d
选自氢、或
[0024]当R
d
为氢时，R3为
[0025]上述m1和m3分别独立地选自1、2、3、或4；
[0026]m2和m4分别独立地选自0、1、或2，且m2和m4不可同时为0；
[0027]n1和n3分别独立地选自1、2、3、或4；
[0028]n2和n4分别独立地选自1、或2；
[0029]R
f
为C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
碳环基、C2‑
C
10
杂环基、C6‑
C
18
芳基、C3‑
C
12
杂芳基，上述基团可任选地被一个或者多个卤素、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲基、乙基取代；
[0030]R
g1
、R
g2
、R
h1
和R
h2
各自独立地为氢、卤素、C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8烷氧基；
[0031]R
e
为卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲基、乙基；
[0032]R
11
为卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲基、乙基；
[0033]R
12
、R
13
分别为氢或被一个或者多个卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲基、乙基取代的下列基团：(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷氧基、(C1‑
C
10
)烷氨基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、(C3‑
C
10
)碳环基、(C2‑
C
10
)杂环基、(C6‑
C
18
)芳基、(C3‑
C
12
)杂芳基或R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I
‑
0的化合物：X、Y各自独立地为CH、或N；R1为
‑
H、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
CF3、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CN、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
Ar；R2为
‑
H；R3为
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OR7、
‑
NHR7、或其中，上述R
a1
、R
a2
、R
b1
和R
b2
分别独立地选自氢、或被基团A取代或未取代的下列基团：C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、杂环烷基、C6‑
C
18
芳基、C3‑
C
12
杂芳基；R4为
‑
H；R5为被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、甲磺酰基、乙磺酰基取代的C6‑
C
18
芳基；R6为
‑
O(CO)R8、
‑
NH(CO)R8；R7为甲基、乙基、乙酰基、丙酰基、苄基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、对甲苯磺酰基；R8为R9为
R
10
为或R
d
；其中，上述R
d
选自氢、选自氢、当R
d
为氢时，R3为上述m1和m3分别独立地选自1、2、3、或4；m2和m4分别独立地选自0、1、或2，且m2和m4不可同时为0；n1和n3分别独立地选自1、2、3、或4；n2和n4分别独立地选自1、或2；R
f
为C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
碳环基、C2‑
C
10
杂环基、C6‑
C
18
芳基、C3‑
C
12
杂芳基，上述基团可任选地被一个或者多个卤素、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲基、乙基取代；R
g1
、R
g2
、R
h1
和R
h2
各自独立地为氢、卤素、C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8烷氧基；R
e
为卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲基、乙基；R
11
为卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲基、乙基；R
12
、R
13

【专利技术属性】
技术研发人员：石江涛，孟龙超，乜晓梅，
申请(专利权)人：石家庄迪斯凯威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：