【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，及其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。
技术介绍
1、流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种。
2、目前全球上市的药物有神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、rna聚合酶抑制剂和m2离子通道阻滞剂四种。m2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，针对甲型流感病毒，但对目前流行的流感病毒株耐药，诊疗指南不建议使用。血凝素抑制剂阿比多尔，未进入主流医药市场，在我国临床应用数据也有限。神经氨酸酶抑制剂有奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦和帕拉米韦，奥司他韦是目前市场主导药物。但目前神经氨酸酶抑制剂已出现耐药性的问题。
3、流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的转译系统。因此，流感病毒的信使rna(mrna)需要同时具备可供宿主细胞转译体系识别的5′帽状(cap)结构和3′-poly(a)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒rna聚合酶复合体中pa亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mrna的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“cap-snatching”的方式——夺取宿主mrna的cap帽状结构用于病毒自身mrna转录——是流感病毒转录起始所必须的。流感病毒的rna聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖。目前该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，很多公司把目光转向帽依
4、我们在细致研究后，发现一类含环丙基的化合物具有高效广谱的抗流感病毒的效果，有望开发成抗流感病毒的药物；进一步的结构优化，发现了更高活性的分子，且具有更好的成药性。本专利技术化合物通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用，靶向病毒复制周期的更早阶段，因而具有更好的预防和治疗流感的作用。
技术实现思路
1、除本文另有特殊说明，本专利技术使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
2、本专利技术提供一类具有抗流感病毒作用的化合物及其制备方法和用途。
3、本专利技术提供一种如下(i)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
4、
5、式(i)中，ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
6、rb和rc各自独立地选自氢、氘、c1-c3的烷基、氘代的c1-c3的烷基，或rb、rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基；
7、y1、y2、y3和y4各自独立地为ch或n，且其中至少一个为n；
8、x为se或s；
9、r为氢、其中，
10、x1为o原子或s原子；
11、n1为0、1或2；
12、每个r1或r2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
13、r3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基；
14、r4和r5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基、c3-c8的环烷氧基、c3-c8的杂环烷氧基、c6-c10的芳氧基、c7-c12的芳烷基氧基；或r4和r5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，r6，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13和r14各自独立地为氢或c1-c3的烷基，或者r6和r7、r8和r9、r11和r12、r12和r13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且r4和r5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
15、在一些实施方案中，本专利技术提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅱ-1)和/或式(ⅱ-2)所示：
16、
17、式(ⅱ-1)和/或式(ⅱ-2)中取代基的定义如式(i)所定义的。
18、在一些实施方案中，本专利技术提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅲ-1)和/或式(ⅲ-2)所示：
19、
20、式(ⅲ-1)和/或式(ⅲ-2)中取代基的定义如式(i)所定义的。
21、在一些实施方案中，本专利技术提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅳ-1)和/或式(ⅳ-2)所示：
22、
23、式(ⅳ-1)和/或式(ⅳ-2)中取代基的定义如式(i)所定义的。
24、在本申请的实施方案中，所述的溶剂化物是指化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括乙醇，异丙醇、乙酸、乙醇胺。
25、在本申请的实施方案中，所述的c1-c8的烷基是指分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
26、在本申请的实施方案中，所述的c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或硫原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、异丁硫基等。
27、在本申请的实施方案中，所述的c1-c8的烷胺基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-nh-或者-nh2基团的基团，包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。
28、在本申请的实施方案中，所述的c1-c3的烷基是指分子中含有1～3个碳原子烷烃，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
29、在本申请的实施方案中，所述的c3-c8环烷氧基是指含有3～8个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基氧基，包括但不限于环丙基氧基、环戊基氧基、双环[3.1.0]己基氧基、双环[3.2.0]庚基氧基等。
30、在本申请的实施方案中，所述的c3-c8杂环烷氧基指c3-c8杂环烷基与氧相连的基团，所述的c3-c8杂环烷基指分子中含有3～8个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团；所述的c3-c8杂环烷基包括但不限于氮丙啶基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物,如式(I)所示，或其光学异构体、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
2.一种化合物，如式(Ⅱ-1)和/或式(Ⅱ-2)所示，或其光学异构体、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
3.一种化合物，如式(Ⅲ-1)和/或式(Ⅲ-2)所示，或其光学异构体、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
4.一种化合物，如式式(Ⅳ-2)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，当R4和R5选自羟基时，其所述的药学上可接受的盐，包括其钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，选自如下结构：
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项所述的化合物或其光学异构体、同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
9.权利要求1-6中任一项所
...【技术特征摘要】
1.一种化合物,如式(i)所示，或其光学异构体、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
2.一种化合物，如式(ⅱ-1)和/或式(ⅱ-2)所示，或其光学异构体、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
3.一种化合物，如式(ⅲ-1)和/或式(ⅲ-2)所示，或其光学异构体、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
4.一种化合物，如式式(ⅳ-2)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，当r4和r5选自羟基时，其所述的药学上可接受的盐，包括其钠...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，李海德，侯雯，姜龙，潘伟，
申请(专利权)人：石家庄迪斯凯威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。