【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药用化合物领域，尤其涉及一种醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺及其应用。
技术介绍
1、肾上腺皮质激素(即类固醇类)对特应性皮炎、湿疹和皮炎群、荨麻疹等痒疹群、干癣等很多皮肤疾病有显著的疗效，作为外用药物在临床上被广泛使用。其中，醋酸双氟拉松作为一种近些年常见的抗炎类固醇化合物，主要应用于治疗湿疹、慢性圆盘状红斑狼疮、肥厚性瘢痕、斑秃等皮肤疾病药膏中。
2、现有的醋酸双氟拉松的制备多参照专利ph14703a进行，但是其制备方法以及工艺过程中的不稳定因素较多，且反应不稳定，产品产率和纯度都较低，无法稳定大规模稳定生产。
3、因此，为了解决上述问题，本申请提供了一种新型的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，该工艺的制备工艺稳定，且最终产物的产率和纯度都有明显提升，适合稳定的大规模生产。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术第一方面提供了一种醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，步骤至少依次包括以倍他米松环氧水解物为初始原料的酯化-氟化，氟化-水解，酯化以及精制步骤。
2、作为一种优选的方案，所述酯化-氟化步骤为：
3、s1：将倍他米松环氧水解物与酯化助剂复配混合加入反应釜，升温至50～70℃，保温反应2～5h，滴加三乙胺，之后55～65℃保温10～30min；
4、s2：料液减压浓缩得到油状物，用乙腈将上述油状物溶解转移至反应釜中，降温，使釜内温度降至-20～10℃；
5、s3：向反应釜内投入氟化剂
6、作为一种优选的方案，所述酯化助剂为醋酸异丙烯与对甲苯磺酸，两者的质量比为28～40：0.1～1；所述氟化剂1为f-teda-bf4、氟化氢吡啶中的至少一种。
7、作为一种优选的方案，所述氟化剂1为f-teda-bf4。
8、作为一种优选的方案，所述倍他米松环氧水解物与醋酸异丙烯与对甲苯磺酸的质量比为3～6：28～40：0.1～0.4；所述倍他米松环氧水解物与氟化剂1的质量比为3～6：4～6.5。
9、作为一种优选的方案，所述乙腈与倍他米松环氧水解物质量比为24～40：3～6。
10、作为一种优选的方案，所述氟化-水解步骤为：
11、s4：将氟化剂2加入到反应釜中，降温，使釜内温降至-20～10℃，并通过投料口投入中间体1(式ⅱ)，保温搅拌反应，直至反应结束；反应结束后，通过投料口加入二氯甲烷，滴加ph调节剂，调节ph至4～6；
12、s5：滴加结束后，搅拌分层，将有机相减压浓缩至无液体流出，得中间体2-1；再用有机溶剂将中间体2-1(式ⅲ)转移至反应釜，控制釜内温度0～10℃，加入碳酸金属盐，保温搅拌反应，直至反应结束；反应结束后，将釜中料液过滤至反应釜，投入ph调节剂，调节ph至6～8；料液浓缩得到黄色固体，用水打浆，过滤干燥得中间体2粗品；
13、s6：将中间体2粗品，在甲醇或乙酸乙酯或二氯甲烷中重结晶，过滤干燥得中间体2(式ⅳ)。
14、作为一种优选的方案，所述氟化剂2为f-teda-bf4、氟化氢吡啶中的至少一种；所述中间体1与氟化剂2的质量比为1：4～6，所述二氯甲烷与中间体1的质量比为3～5：1；所述甲醇与中间体1的质量比为3～5：1；所述碳酸金属盐为碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；所述碳酸金属盐与中间体1的质量比0.1～0.5：1。
15、作为一种优选的方案，所述氟化剂2为氟化氢吡啶。
16、作为一种优选的方案，所述中间体2粗品，甲醇，乙酸乙酯的质量比为1：0.1～0.3：1.6～2。
17、作为一种优选的方案，所述中间体2粗品，甲醇，乙酸乙酯的质量比为1：0.2：1.8。
18、作为一种优选的方案，所述ph调节剂为氢氧化钾、一水合柠檬酸、氨水、柠檬酸钾中的任一种。
19、作为一种优选的方案，所述酯化包括17位酯化和21位酯化。
20、作为一种优选的方案，所述17位酯化步骤为：
21、s7：将中间体2，原乙酸三甲酯加入反应釜，控制釜内温度≤15℃，滴加浓硫酸，并控制釜内温度10～30℃，保温搅拌反应至完全；之后控制反应釜内温10～30℃，滴加纯化水，析晶干燥得中间体3粗品；将中间体3粗品与甲醇或乙酸乙酯或乙醇加入反应釜，析晶过滤干燥得中间体3(式ⅴ)。
22、作为一种优选的方案，所述21位酯化步骤为：
23、所述21位酯化步骤为：
24、s8：将中间体3，丙酮加入反应釜，待釜内物料完全溶解后，依次将乙酸酐和碳酸钾投入釜中，控制釜内温度20～30℃，保温搅拌反应直至反应结束，过滤，收集滤液，减压浓缩得发泡型固体，将其投入反应釜中，加入乙醇或甲醇结晶干燥得到粗品(式ⅵ)。
25、作为一种优选的方案，所述中间体2与原乙酸三甲酯的质量比为1：3～5；所述中间体3与丙酮的质量比为1：4～6。
26、作为一种优选的方案，所述中间体2与原乙酸三甲酯和硫酸的质量比为1：3～5：0.07～0.15；所述中间体3与丙酮，乙酸酐和碳酸钾的质量比为1：4～6：0.27～0.75：0.37～0.65。
27、作为一种优选的方案，所述中间体2与原乙酸三甲酯的质量比为1：5；所述中间体3与丙酮的质量比为1：5。
28、作为一种优选的方案，所述碳酸金属盐为碳酸钾。
29、作为一种优选的方案，所述s8中粗品与乙醇的质量比为1：5～8。
30、作为一种优选的方案，所述s8中粗品与甲醇的质量比为1：5～8。
31、作为一种优选的方案，所述精制步骤为：
32、s9：将粗品投入反应釜中，加入精制溶剂，重结晶干燥得到醋酸双氟拉松成品(式ⅵ)。
33、作为一种优选的方案，所述精制溶剂为乙醇或丙酮甲醇或丙酮乙醇或丙酮水中的至少一种。
34、作为一种优选的方案，所述丙酮甲醇为丙酮与甲醇混合物，质量比为1～4:6～9；所述丙酮乙醇为丙酮与乙醇混合物，质量比为1～4:6～9；所述丙酮水为丙酮与水混合物，质量比为5～8:2～5；
35、作为一种优选的方案，所述精制溶剂与粗品的质量比为6～9：1(乙醇)；4～8：1(丙酮甲醇)；4～8：1(丙酮乙醇)；4～8：1(丙酮水)。
36、在一些优选的实施方式中，所述醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺包括地塞米松、二氟拉松、醋酸双氟拉松及其衍生物的制备方法。
37、作为一种优选的方案，所述地塞米松、二氟拉松、醋酸双氟拉松及其衍生物的制备方法包括式i通过21位酯化，6位氟化，9位氟化、水解生成式iv(比如二氟拉松、二氟美松)，再通过17本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：步骤至少依次包括以倍他米松环氧水解物为初始原料的酯化-氟化，氟化-水解，酯化以及精制步骤。
2.根据权利要求1所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述酯化-氟化步骤为：
3.根据权利要求2所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述酯化助剂为醋酸异丙烯与对甲苯磺酸，两者的质量比为28～40：0.1～0.4；所述氟化剂1为F-TEDA-BF4、氟化氢吡啶中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述倍他米松环氧水解物与醋酸异丙烯与对甲苯磺酸的质量比为3～6：28～40：0.1～0.4；所述倍他米松环氧水解物与氟化剂1的质量比为3～6：4～6.5。
5.根据权利要求2所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述乙腈与倍他米松环氧水解物质量比为24～40：3～6。
6.根据权利要求1所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述氟化-水解步骤为：
7.根据权利要求6所述
8.根据权利要求6所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述pH调节剂为氢氧化钾、一水合柠檬酸、氨水、柠檬酸钾中的任一种。
9.根据权利要求1所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述酯化包括17位酯化和21位酯化；
10.根据权利要求9所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述中间体2与原乙酸三甲酯和硫酸的质量比为1：3～5：0.07～0.15；所述中间体3与丙酮，乙酸酐和碳酸金属盐的质量比为1：4～6：0.27～0.75：0.37～0.65。
11.根据权利要求1所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述精制步骤为：
12.根据权利要求11所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述丙酮甲醇为丙酮与甲醇混合物，质量比为1～4:6～9；所述丙酮乙醇为丙酮与乙醇混合物，质量比为1～4:6～9；所述丙酮水为丙酮与水混合物，质量比为5～8:2～5；所述精制溶剂与粗品的质量比为6～9：1。
13.一种根据权利要求1～12任意一项所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺的应用，其特征在于：包括该醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺在类固醇皮肤药物化合物制备工艺中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：步骤至少依次包括以倍他米松环氧水解物为初始原料的酯化-氟化，氟化-水解，酯化以及精制步骤。
2.根据权利要求1所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述酯化-氟化步骤为：
3.根据权利要求2所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述酯化助剂为醋酸异丙烯与对甲苯磺酸，两者的质量比为28～40：0.1～0.4；所述氟化剂1为f-teda-bf4、氟化氢吡啶中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述倍他米松环氧水解物与醋酸异丙烯与对甲苯磺酸的质量比为3～6：28～40：0.1～0.4；所述倍他米松环氧水解物与氟化剂1的质量比为3～6：4～6.5。
5.根据权利要求2所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述乙腈与倍他米松环氧水解物质量比为24～40：3～6。
6.根据权利要求1所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述氟化-水解步骤为：
7.根据权利要求6所述的醋酸双氟拉松及其衍生物的制备工艺，其特征在于：所述氟化剂2为f-teda-bf4、氟化氢吡啶中的至少一种；所述中间体1与氟化剂2的质量比为1：4～6，所述二氯甲烷与中间体1的质量比为3～5：1；所述甲醇与中间体1的质量比为3...
【专利技术属性】
技术研发人员：单含文，王江君，徐少清，谢先文，卢梅雅，叶云龙，黄其超，张涛铸，
申请(专利权)人：浙江孚诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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