一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法技术

技术编号：41128004 阅读：3 留言：0更新日期：2024-04-30 17:56

本发明专利技术公开了一种3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇的制备方法，属于医药中间体领域。将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合，升温后滴加1,3‑二溴丙烷溶液，回流反应得到1‑(6‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑5‑基)乙烷‑1‑酮；接着与水合肼反应关环得到3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇。本发明专利技术通过改进3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇的制备工艺，避免第一步亲核取代关环反应时间过程长，将反应时间从60‑70小时降至5‑6小时，从而降低能耗，节约成本，并使收率得到提高。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法，属于医药中间体领域。

技术介绍

1、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇是ag-10重要中间体。ag-10是选择性、口服有效的甲状腺素转运蛋白[ttr(transthyretin)]稳定剂，显示出对野生型和v122i突变型均有效。sravan c penchala,et al.ag10inhibits amyloidogenesis and cellular toxicity ofthe familial amyloid cardiomyopathy-associated v122i transthyretin.proc natlacad sci u s a.2013jun 11；110(24):9992-7详细报道了ag-10治疗预防用途。其中ag-10化学结构式如下：

2、

3、专利wo2018/151815和cn110381940授权公开3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法，反应路线如下：

4、

5、然而针对上述反应工艺，在进行重复实验室发现，按照其制备工艺第一步反应时间40小时，实际上需要60小时或者更久，两步实际收率为50-55％，该工艺回流反应时间过长，能耗增加，降低设备利用率。

技术实现思路

1、为解决现有技术中3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的合成路线，且制备成本高、反应收率低的技术缺陷，本专利技术提出一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙

2、申请人在不改变反应路线情况下，通过工艺改进想法尝试改变碳酸钾粒径、溶剂替换、添加催化剂等细节，并成功将反应时间降低至5-6小时，收率更是从50-55％提高到80-85％，纯度高达99.5％。

3、本专利技术所述制备3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的改进工艺方法，包括如下步骤：

4、第一步，将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合，升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液，滴加完毕回流反应；降温过滤固体，减压蒸馏除掉丙酮，乙酸乙酯重溶，水洗，减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮；

5、第二步，将1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮溶于乙醇中，依次加入水合肼和盐酸，升温回流反应；减压蒸馏除掉丙酮，乙酸乙酯重溶，水洗，加入正庚烷热打浆得到3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇。

6、本专利技术路线采用反应方程式表示如下：

7、

8、进一步地，在上述技术方案第一步中，催化剂选自三苯基硼烷。

9、进一步地，在上述技术方案第一步中，碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体；1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与dmf混合溶液或1,3-二溴丙烷与dmso混合溶液。

10、进一步地，在上述技术方案第一步中，乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1：1.00-1.05：0.005-0.01：0.1：1.2。

11、进一步地，在上述技术方案第二步中，水合肼选自40-80％水合肼。

12、进一步地，在上述技术方案第二步中，1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1：2.0-2.2。

13、专利技术有益效果

14、与专利公开报道的工艺方法相比，本专利技术有益效果在于：本专利技术通过改进3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备工艺，降低碘化钾、水合肼及溶剂用量，提高反应速率，降低反应时间，操作简单，制备连续，并提高整体收率。

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【技术保护点】

1.一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自三苯基硼烷。

3.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体；1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与DMF混合溶液或1,3-二溴丙烷与DMSO混合溶液。

4.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1：1.00-1.05：0.005-0.01：0.1：1.2。

5.根据权利要求1所述一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第二步中，水合肼选自40-80％水合肼。

6.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第二步中，1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1：2.0-2.2。

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【技术特征摘要】

1.一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自三苯基硼烷。

3.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体；1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与dmf混合溶液或1,3-二溴丙烷与dmso混合溶液。

4.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1h-吡唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：车富寿，王虎，白东红，查正兴，
申请(专利权)人：甘肃汇健药业有限公司，
类型：发明
国别省市：

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