【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及但不限于药物化学，尤其涉及一种取代的间三联苯类化合物及其药物组合物和用途。
技术介绍
1、法国galderma研发公司在专利国际申请(公布号wo2006066978a1)公开了一种选择性调节rar-γ的trifarotene，该化合物已被美国fda批准上市，用于治疗痤疮。
技术实现思路
1、本专利技术开发了一种取代的间三联苯类化合物，该化合物可用于细胞分化或增殖的角化病相关疾病，用于治疗或预防皮肤疾病。
2、本专利技术一方面提供了一种如(i)所示的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐：
3、
4、式(i)中，y为-(ch2)n-，其中，n为1至16的整数；
5、r1和r2各自独立地为氢，或者未取代的c1-c6烷基，或者被选自卤素、羟基或炔基中一种或多种的基团所取代的c1-c6烷基；
6、r3为氢或r5-c(o)-，其中，r5为未取代的c1-c10烷基、卤素取代的c1-c10烷基、未取代的c3-c6环烷基取代的c1-c10烷基、取代的c3-c6环烷基取代的c1-c10烷基、未取代c1-c10的烷氧基或取代的c1-c10烷氧基，所述取代的c3-c6环烷基是指被选自卤素、甲基、三氟甲基和二氟甲基中一种或多种所取代；取代的c1-c10烷氧基是指被选自卤素、甲基、三氟甲基和二氟甲基中一种或多种所取代；
7、r4为未取代的c1-c4烷基或三氟甲基。
8、在一些实施方案中，本专利技术提供的取
9、在一些实施方案中，本专利技术提供的取代的间三联苯类化合物，其中，y为-(ch2)n-，n为1至5的整数，在一种优选的实施例中，n为1、2或3。
10、在一些实施方案中，本专利技术提供的取代的间三联苯类化合物，其中，r1和r2各自独立地为c1-c3烷基；在一种优选的实施例中，r1和r2各自独立地为甲基或乙基。
11、在一些实施方案中，本专利技术提供的取代的间三联苯类化合物，其中，r3为氢。
12、在一些实施方案中，本专利技术提供的取代的间三联苯类化合物，其中，r3为r5-c(o)-，其中，r5为取代或未取代的c1-c4烷基，取代基选自以下一种或几种：卤素或c3-c6环烷基；在一种优选的实施方式中，r5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基或叔丁基。
13、在一些实施方案中，本专利技术提供的取代的间三联苯类化合物，其中，y为-(ch2)n-，n为1、2或3；r1和r2独立的为甲基或乙基；r3为氢或r5-c(o)-，r5为甲基或叔丁基，r4为叔丁基。
14、在一些实施方案中，本专利技术提供的上述取代的间三联苯类化合物，选自下列化合物中的一种：
15、
16、
17、
18、另一方面，本专利技术提供了包含上述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
19、本专利技术公开了一种药物组合物，其以本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
20、第三方面，本专利技术还提供取代的间三联苯类化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
21、
22、
23、其中，r1、r2、r3、r4和y的定义如式(i)中相应基团的定义所述。
24、在一种实施中，本专利技术式i所示的一些化合物，例如r4为叔丁基时的如式i-a所示化合物还可以通过trifarotene进行合成：
25、
26、其中，r1、r2、r3和y的定义如前述式(i)中相应基团的定义所述。
27、本专利技术所述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐，可用于细胞分化或增殖的角化病相关疾病。
28、第三专利技术，本专利技术还提供上述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗皮肤相关疾病药物中的应用。
29、本专利技术还提供了上述取代的间三联苯类化合物及其药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗皮肤相关疾病的药物中的用途。
30、本专利技术所述的相关疾病为皮肤疾病，所述皮肤疾病包括但不限于：寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮、日光性痤疮、与药物治疗有关的痤疮或职业性痤疮；鳞癣、鱼鳞癣状的病症、毛囊角化病、掌跖角化病、白斑和白斑状病症、皮肤或粘液的(mucous)(口腔的)苔藓病；所有形式的牛皮癣，无论皮肤、粘液或指(趾)甲的牛皮癣，并且甚至是牛皮癣风湿，或皮肤的特异反应性，如湿疹，或呼吸特异反应性，或甚至齿龈肥大；干燥病；普通的疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口部或鲜红的乳头状瘤、t淋巴瘤、嗜碱细胞和棘细胞上皮瘤、角化棘皮瘤；免疫皮肤病，如红斑狼疮、免疫性大疱疾病和胶原病，如硬皮病；由局部或全身性皮质类甾醇诱导的表皮的斑点和/或皮肤萎缩，或任何其它形式的皮肤萎缩；皮脂溢过多的痤疮或单纯皮脂溢；结瘢病症，或用于预防或修复伸长痕迹，或者用于促进结瘢；色素沉着病症，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白斑病。
31、本专利技术所述取代的间三联苯类化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
32、定义：
33、构成本专利技术的一部分是药学上可接受的盐：
34、如果本专利技术化合物为碱性的，则适当的“药学上可接受的盐”包括本专利技术化合物和无机酸或有机酸反应形成的本专利技术化合物的常规无毒盐。例如，包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等的盐。
35、如果本专利技术化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
36、术语“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-18”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括18个碳原子)。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
37、术语“羟基”表示-oh基团。
38、术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
39、术语“炔基”表示直链、支链或环状的，主链含有12～18个碳原子及至少一个碳碳三键的非芳香烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如(I)所示的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为叔丁基。
3.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为-(CH2)n-，n为1至5的整数。
4.根据权利要求3所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为-(CH2)n-，n为1、2或3。
5.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基。
6.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢。
7.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为R5-C(O)-，其中，R5为取代或未取代的C1-C4烷基，取代基选自以下一种或几种：卤素或C3-C6环烷基。
8.根据权利要求7所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于
9.根据权利要求7所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为R5-C(O)-，其中，R5为甲基或叔丁基。
10.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下列化合物中的一种：
11.一种药物组合物，其以权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
12.权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗皮肤疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种如(i)所示的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r4为叔丁基。
3.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，y为-(ch2)n-，n为1至5的整数。
4.根据权利要求3所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，y为-(ch2)n-，n为1、2或3。
5.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1和r2各自独立地为c1-c3烷基。
6.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r3为氢。
7.根据权利要求1所述的取代的间三联苯类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r3为r5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：张哲峰，
申请(专利权)人：石家庄迪斯凯威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。