【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及抗-trem1抗体以及其在治疗神经学病症中的用途，和更特别地，用于治疗肌萎缩性侧索硬化(als)和阿尔茨海默病。
技术介绍
0、专利技术背景
1、在髓样细胞上表达的触发受体(trem)是包括由映射至人染色体6p21和小鼠染色体17的mhc基因簇所编码的免疫激活性和抑制性同工型的受体。trem是免疫球蛋白(ig)超家族的成员，主要在骨髓谱系的细胞(包括在外周中的单核细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞和在中枢神经系统(cns)中的小胶质细胞)中表达。在髓样细胞上表达的触发受体-1(trem1)(或者称为分化簇354)是待鉴定的trem家族的第一个成员，并且它与ig超家族的其他受体具有有限的同源性。trem1是一个跨膜糖蛋白，其具有单ig-样结构域、跨膜区(其具有与在它的信号传导伙伴dap12上的带负电荷的天冬氨酸相互作用的带(+)电荷的赖氨酸残基)和短的胞质尾(其缺乏任何信号传导结构域)。
2、已提出，通过与其所提议的配体肽聚糖识别蛋白1(pglyrp1)、高迁移率组b1(hmgb1)、可溶性cd177、热休克蛋白70(hsp70)、细胞外冷诱导型rna结合蛋白(ecirp)的相互作用而引起的trem1激活诱导“头-尾”同二聚体的形成。二聚体交联触发在所募集的dap12上免疫受体基于酪氨酸的激活基序(itam)的磷酸化，这通过为脾酪氨酸激酶(syk)及其下游信号传导伙伴(包括ζ-链相关蛋白激酶70(zap70)、casitas b-谱系淋巴瘤(cbl)、son of sevenless(s
3、与明确地是免疫激活物的trem1不同，trem2可以起促炎和抗炎两种作用，当分别与高亲和力和低亲和力配体相结合时。在内环境稳定的条件下，trem2与低亲和力配体的相互作用使所述途径处于控制中，从而保持内环境稳定(konishi h.等人,frontierscellular neuroscience 2018)。
4、在神经炎性神经变性状况下，细胞内因子(尤其是trem1配体)(或者称为损伤相关分子模式(damp))从濒死的神经元中溢出，并且通过trem1和其他模式识别受体来激活监视性小胶质细胞。trem1-damp相互作用阻碍trem2活性，从而导致小胶质细胞/先天免疫激活、直接的神经毒性和突触构造的破坏(通过异常的吞噬作用)。超越在途径调节中其与trem2的“阴和阳”动力学之外，trem1还携带独特和不同的功能，作为先天免疫应答的其他关键调节物(包括toll-样(tlr)和nod-样受体家族)的增效剂。这些受体的放大通过下述方式而发生：要么通过由trem1诱导的tlr过表达，其下游节点例如myd88和ikk，要么通过经由在tlr激动剂和trem1配体之间形成的trem1配体复合物的直接交联，如用pgn(tlr2/tlr4刺激物)和pglyrp1(trem1配体)的情况那样。
5、trem1多途径激活的后果导致在下游的经放大的先天免疫/小胶质细胞促炎应答，包括细胞因子和趋化因子释放、共刺激分子/抗原呈递的上调和异常的吞噬活性(buchon等人,2000)。这些过程是在各种神经变性、神经发育和自身免疫中枢神经系统病症中的病理生物学的共同基准。人类遗传学，包括全基因组关联研究(genome wide associationstudies；gwas)，已暗示在各种神经变性疾病中，trem2，trem1/trem2途径下游的几个节点例如dap12、syk、plcγ2和tlr为风险基因。
6、us 9,000,127提供了破坏trem1与其配体的相互作用的抗-trem1抗体。所公开的抗体被提供用于治疗具有炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)的个体。
7、wo 2017/152102公开了与trem1蛋白相结合并且调制或增强一种或多种trem1活性的抗体。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术从事于对于通过提供具有在本文中所描述的功能和结构特性的抗-trem1抗体的神经学病症的新治疗的需要。
2、特别地，本专利技术提供了与人trem1相结合的抗体，其包含：
3、轻链可变区，其包含：
4、包含seq id no:11的cdr-l1，
5、包含seq id no:12的cdr-l2，和
6、包含seq id no:13的cdr-l3；和
7、重链可变区，其包含：
8、包含seq id no:14的cdr-h1，
9、包含seq id no:15的cdr-h2，和
10、包含seq id no:16的cdr-h3。
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1.与人TREM1相结合的抗体，其包含：
2.根据权利要求1的抗体，其中所述抗体抑制或减弱TREM1与其天然配体中的一种或多种的结合。
3.根据权利要求1或2的抗体，其中所述抗体抑制或减弱TREM1与PGLYRP1的结合。
4.根据权利要求1-3中任一项的抗体，其中所述抗体具有对于人TREM1的小于600pM的解离平衡常数(KD)。
5.根据权利要求1-4中任一项的抗体，其中所述抗体与在TREM1上的与PGLYRP1不同的位点相结合。
6.根据权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述抗体与人TREM1的表位相结合，所述表位包含人TREM1(SEQ ID NO:1)的残基E26、E27、K28、Y29、E30、L31、K32。
7.根据权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述抗体与人TREM1的表位相结合，所述表位包含五个或更多个从下列中选择的残基：人TREM1(SEQ ID NO:1)的E26、E27、K28、Y29、E30、L31、K32、Q35、T36、D38、K40、D42、R97、D127、T134和G1
8.根据权利要求7的抗体，其中所述结合通过使用X-射线晶体学来测定。
9.根据权利要求1-8中任一项的抗体，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NO:29中给出的序列。
10.根据权利要求1-9中任一项的抗体，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:79中给出的序列。
11.根据权利要求1-8中任一项的抗体，其中所述轻链可变区包含SEQ ID NO:29中给出的序列，或与之至少90％同一的序列；并且所述重链可变区包含SEQ ID NO:79中给出的序列，或与之至少90％同一的序列。
12.根据权利要求1的抗体，其中每个CDR包含直至三个氨基酸置换，并且其中此类氨基酸置换是保守的。
13.根据权利要求1的抗体，其中所述轻链和重链可变区的剩余部分分别与SEQ ID NO:29和79具有至少90％同一性。
14.根据权利要求1-13中任一项的抗体，其中所述抗体为抗体片段。
15.根据权利要求14的抗体，其中所述抗体片段为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、dsFv、scFv或dsscFv。
16.根据权利要求1-13中任一项的抗体，其中所述抗体为全长抗体。
17.根据权利要求16的抗体，其中所述抗体为IgG1、IgG1 LALA、IgG4、IgG4P或IgG4PFALA。
18.根据权利要求16的抗体，其中所述抗体为IgG4P，其包含：包含SEQ ID NO:31中给出的序列的轻链，和包含SEQ ID NO:81中给出的序列的重链。
19.根据权利要求1-8中任一项的抗体，其中所述抗体为IgG4P，并且其中所述轻链和重链的剩余部分分别与SEQ ID NO:31和81具有至少90％同一性或相似性。
20.抗体，其与权利要求1的抗体交叉竞争与TREM1表位相结合，所述TREM1表位包含人TREM1(SEQ ID NO:1)的残基E26、E27、K28、Y29、E30、L31、K32和Q35。
21.IgG4P抗体，其与人TREM1的表位相结合，所述表位包含人TREM1(SEQ ID NO:1)的残基E26、E27、K28、Y29、E30、L31、K32和Q35。
22.分离的多核苷酸，其编码根据权利要求1至21中任一项的抗体。
23.表达载体，其携带权利要求22的多核苷酸。
24.宿主细胞，其包含在权利要求23中所定义的载体。
25.产生权利要求1至21中任一项的抗体的方法，其包括在允许产生所述抗体的条件下培养权利要求24的宿主细胞，和回收所产生的抗体。
26.药学组合物，其包含权利要求1至22中任一项的抗体，和在药学上可接受的辅剂或载剂。
27.权利要求1至22中任一项的抗体或者在权利要求29中所定义的药学组合物，其用于在通过疗法来治疗人或动物身体的方法中使用。
28.权利要求1至22中任一项的抗体或者在权利要求23中所定义的药学组合物，其用于用作药物。
29.权利要求1-22中任一项的抗体或者根据权利要求26的药学组合物在制备药物中的用途。
30.在权利要求1-22中任一项之中所定义的抗体或者根据权利要求26的药学组合物，其用于在神经学病症的治疗中使用。
31.治疗或预防神经学病症的方法，其包括向...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.与人trem1相结合的抗体，其包含：
2.根据权利要求1的抗体，其中所述抗体抑制或减弱trem1与其天然配体中的一种或多种的结合。
3.根据权利要求1或2的抗体，其中所述抗体抑制或减弱trem1与pglyrp1的结合。
4.根据权利要求1-3中任一项的抗体，其中所述抗体具有对于人trem1的小于600pm的解离平衡常数(kd)。
5.根据权利要求1-4中任一项的抗体，其中所述抗体与在trem1上的与pglyrp1不同的位点相结合。
6.根据权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述抗体与人trem1的表位相结合，所述表位包含人trem1(seq id no:1)的残基e26、e27、k28、y29、e30、l31、k32。
7.根据权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述抗体与人trem1的表位相结合，所述表位包含五个或更多个从下列中选择的残基：人trem1(seq id no:1)的e26、e27、k28、y29、e30、l31、k32、q35、t36、d38、k40、d42、r97、d127、t134和g136，如在所述抗体和trem1之间的小于接触距离的距离处所测定的。
8.根据权利要求7的抗体，其中所述结合通过使用x-射线晶体学来测定。
9.根据权利要求1-8中任一项的抗体，其中所述轻链可变区包含seq id no:29中给出的序列。
10.根据权利要求1-9中任一项的抗体，其中所述重链可变区包含seq id no:79中给出的序列。
11.根据权利要求1-8中任一项的抗体，其中所述轻链可变区包含seq id no:29中给出的序列，或与之至少90％同一的序列；并且所述重链可变区包含seq id no:79中给出的序列，或与之至少90％同一的序列。
12.根据权利要求1的抗体，其中每个cdr包含直至三个氨基酸置换，并且其中此类氨基酸置换是保守的。
13.根据权利要求1的抗体，其中所述轻链和重链可变区的剩余部分分别与seq id no:29和79具有至少90％同一性。
14.根据权利要求1-13中任一项的抗体，其中所述抗体为抗体片段。
15.根据权利要求14的抗体，其中所述抗体片段为fab、fab’、f(ab’)2、fv、dsfv、scfv或dsscfv。
16.根据权利要求1-13中任一项的抗体，其中所述抗体为全长抗体。
17.根据权利要求16的抗体，其中所述抗体为...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·莱特伍德，I·卡迪乌，P·博哈塔，A·斯皮里奥特博罗斯，P·C·艾略特，J·M·基尼，S·L·德尔克，J·阿本德罗特，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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