作为ROCK抑制剂的苯乙酰胺类制造技术

本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为选择性ROCK抑制剂。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗心血管、平滑肌、肿瘤学、神经病理学、自身免疫性、纤维化和/或炎性病症的方法。

Phenylacetamide as rock inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROCK抑制剂的苯乙酰胺类相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)享有2017年7月12日提交的美国临时申请号62/531,624的优先权，将该临时申请的全部内容引入到本申请中。
本申请总体上涉及作为Rho激酶抑制剂的新颖苯乙酰胺类及其类似物、含有其的组合物及使用其例如治疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
技术介绍
Rho激酶(ROCK)为丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种同工型即ROCK1和ROCK2存在(Ishizaki，T.等人，EMBOJ.，15：1885-1893(1996))。已鉴定ROCK为RhoA的效应子分子，而RhoA为在多种细胞信号传导路径中发挥关健作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK和RhoA在各种组织中普遍表达。RhoA/ROCK信号传导路径参与多种细胞功能例如组织、细胞粘附、细胞迁移和细胞分裂(Riento，K.等人，Nat.Rev.MolCellBiol.，4：446-456(2003))。其还直接参与调节平滑肌收缩(Somlyo，A.P.，Nature，389：908-911(1997))。RhoA在其受体活化后活化且其又活化ROCK。经活化的ROCK使肌球蛋白轻链磷酸酶的肌球蛋白结合亚基磷酸化，从而抑制所述磷酸酶的活性且引起收缩。血管平滑肌的收缩使血压升高，这导致高血压。在文献中有相当多的证据表明RhoA/ROCK信号传导路径在由数种血管活性因子启动的信号转导中发挥重要作用，所述血管活性因子为例如血管紧张素II(Yamakawa，T.等人，Hypertension，35：313-318(2000))、尿压素II(Sauzeau，V.等人，Circ.Res.，88：1102-1104(2001))、内皮素-1(Tangkijvanich，P.等人，Hepatology，33：74-80(2001))、血清素(Shimokawa，H.，Jpn.Circ.J.，64：1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez，M.C.等人，Am.J.Physiol.，279：H1228-H1238(2000))和血小板衍生生长因子(PDGF)(Kishi，H.等人，J.Biochem.，128：719-722(2000))。这些因子中的多种参与心血管疾病的发病机理。文献中的其它研究[一些研究使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔(Asano，T.等人，J.PharmacolExp.Ther.，241：1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，389：990-994(1997))]进一步表明了ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已证实ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中是提高的，这表明与这些动物中高血压发展的关联(Mukai，Y.等人，FASEBJ.，15：1062-1064(2001))。证实ROCK抑制剂Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，同上)在高血压的三种大鼠模型(包括自发性高血压大鼠、肾高血压大鼠和乙酸去氧可的松高血压大鼠模型)中显著降低血压，而在对照大鼠中对血压仅具有轻微作用。这补充说明了ROCK与高血压之间的关联。其它研究表明了ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性阴性形式的基因转移抑制猪股动脉在泡沫化损伤后的新内膜形成(Eto，Y.等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.，278：H1744-H1750(2000))。在类似的模型中，ROCK抑制剂Y-27632还抑制大鼠的新内膜形成(Sawada，N.等人，Circulation，101：2030-2033(2000))。在由IL-1β诱发的冠状动脉狭窄的猪模型中，用ROCK抑制剂法舒地尔进行的长期治疗被证实逐渐减小冠状动脉狭窄和促进冠状动脉收缩重塑的消退(Shimokawa，H.等人，Cardiovascular.Res.，51：169-177(2001))。其它研究表明ROCK抑制剂可用于治疗其它心血管疾病。例如，在大鼠中风模型中，法舒地尔被证实降低梗塞尺寸和神经缺陷(Toshima，Y.，Stroke，31：2245-2250(2000))。ROCK抑制剂Y-27632被证实在Dahl盐敏感性大鼠的充血性心力衰竭模型中改善心室肥大、纤维化和功能(Kobayashi，N.等人，CardiovascularRes.，55：757-767(2002))。其它动物或临床研究表明ROCK参与其它疾病，包括冠状血管痉挛(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc.Res.，43：1029-1039(1999))、脑血管痉挛(Sato，M.等人，Circ.Res.，87：195-200(2000))、缺血/再灌注损伤(Yada，T.等人，J.Am.Coll.Cardiol.，45：599-607(2005))、肺动脉高压(Fukumoto，Y.等人，Heart，91：391-392(2005))、心绞痛(Shimokawa，H.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，39：319-327(2002))、肾病(Satoh，S.等人，Eur.J.Pharmacol.，455：169-174(2002))和勃起功能障碍(Gonzalez-Cadavid，N.F.等人，Endocrine，23：167-176(2004))。在另一项研究中已证实对RhoA/ROCK信号传导路径的抑制可形成破坏单核细胞产生性迁移的多重竞争性片状伪足(Worthylake，R.A.等人，J.Biol.Chem.，278：13578-13584(2003))。还已报道Rho激酶的小分子抑制剂能够在体外抑制由MCP-1介导的趋化性(Iijima，H.，Bioorg.Med.Chem.，15：1022-1033(2007))。由于免疫细胞迁移对RhoA/ROCK信号传导路径的依赖性而预期对Rho激酶的抑制也应该有益于类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病等疾病。上述研究证实了ROCK与心血管疾病、肾病和勃起功能障碍之间的关联，所述心血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压和心绞痛。鉴于ROCK对平滑肌的经证实的作用，ROCK抑制剂还可用于涉及平滑肌高反应性的其它疾病，包括哮喘，和青光眼(Shimokawa，H.等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，25：1767-1775(2005))。另外，Rho激酶已被证实作为用于治疗各种其它疾病的药物靶标，包括呼吸道炎症和高应答性(Henry，PJ.等人，Pulm.PharmacolTher.，18：67-74(2005))、癌症(Rattan，R.等人，J.Neurosci.Res.，83：243-255(2006)；Lepley，D.等人，CancerRes.，65：3788-3795(2005))、纤维化疾病(J本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170712 US 62/531,6241.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中
A1在每次出现时独立地选自CR3和N；前提是A1不全是CR3，并且不超过两个A1变量是N；
R1选自-OH和NR5R5；
R2在每次出现时独立选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0-4个R9取代；
R3在每次出现时独立选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环和杂环经0-4个R9取代；
R4在每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立选自H、-(CR6R6)n-C3-10碳环以及包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR6R6)n-4-15元杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经1-4个R7取代；
或者，R5和R5与它们所连接的氮原子一起形成经1-4个R7取代的4至15元杂环；
R6在每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0-4个R9取代；
或者，R8和R8与它们所连接的氮原子一起形成经0-4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)碳环、-O(CH2)杂环、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4-10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0-4个Rb取代；
R10选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与它们所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环；其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立选自0、1和2。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：



其中
R2独立地选自卤素和C1-6烷基；
R5为包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4-15元杂环，其中所述杂环经1-4个R7取代；
R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环以及包含碳原子和1-4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0-4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O-烷基、SO2烷基、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0-4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)杂环、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CH2)n-4-10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0-4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra与它们所连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0-4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc；
Rc在每次出现时独立选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环；其中每个环部分经0-2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
n在每次出现时独立选自0、1、2、3和4；
p在每次出现时独立选自0、1和2。


3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2独立地选自F、Cl和Br；
R5选自



R7在每次出现时独立选自H、＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·奥尔瓦特，D·J·P·平托，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US