用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物制造技术

一种对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的氨基嘧啶类化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备和用途。具体地，一种式(I)所示的氨基嘧啶类化合物，其中R1、R2、L、Y、R6、W、A、m和n如说明书中所定义，及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体。所述化合物可用于治疗和/或预防蛋白酪氨酸激酶相关性疾病，例如细胞增殖性疾病、癌症、免疫性疾病。

Aminopyrimidines used to inhibit protein tyrosine kinase activity

【技术实现步骤摘要】
用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物本申请是申请日为2017年7月24日、申请号为201780009980.3、专利技术名称为“用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的氨基嘧啶类化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。
技术介绍
表皮生长因子受体(即EGFR、ErbB-1或HER1)是ErbB受体家族的成员之一，ErbB受体家族包括四种密切相关的受体酪氨酸激酶成员：EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。EGFR是胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的细胞表面受体。影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。据报道，在大多数实体瘤如肺癌、乳腺癌和脑瘤中，EGFR处于失调状态。据估计，30％的上皮癌与EGFR或家族成员的突变、扩增或失调有关联。已经研发出基于通过抗体药或小分子抑制剂药物(例如吉非替尼和厄洛替尼)抑制EGFR的治疗方法。在非小细胞肺癌(NSCLC)的情况下，吉非替尼和厄洛替尼对10％～40％的病人有益处。然而，治疗一段时间后，对吉非替尼或厄洛替尼的获得性耐药性成为主要的临床问题。研究证实，产生耐药性的一个主要原因是由于T790M的新突变，其为EGFR的“门卫”。然后，研发人员又研发了针对T790M的抑制剂，如BIBW2992，并在临床试验中表现出优势。但是，这些以EGFR的T790M突变为靶标的抑制剂对野生型EGFR也具有相当的抑制活性，这导致的严重的毒副作用限制了其临床应用。所以，有必要进一步研发出更多仅靶向突变型而非野生型的EGFR的选择性抑制剂的有效类型。针对EGFR突变型的晚期非小细胞肺癌，虽然吉非替尼、厄洛替尼等EGFR激酶抑制剂(EGFR-TKI)取得了令人瞩目的疗效，但是随后发现EGFR-TKI在治疗非小细胞肺癌时的原发性耐药或继发性耐药，是我们在治疗晚期非小细胞肺癌面临新的挑战，继而有必要开展新的探索，寻找对策。第三代及后续的EGFR抑制剂包括AZD9291和CO-1686等化合物，其不可逆抑制EGFR，并且对具有T790M耐药突变的患者有较高的有效率，但是对野生型EGFR仍存在抑制作用。因此，有必要进一步研发新的EGFR抑制剂，其不仅能有效抑制T790M突变，而且相对于野生型而言对T790M突变具有高选择性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有更好的EGFR激酶抑制活性，以及对于耐药突变T790M、L858R及其二者的高选择性，可用于治疗、预防以及缓解EGFR激酶介导的疾病。对此，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一方面中，提供了式(I)化合物：其中，R1和R2独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷氧基、任选取代的C1-C6烷硫基、任选取代的C1-C6烷氨基或任选取代的C1-C6烷酰基；L选自键、NR7、O、C(R7)2或S；其中各R7独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基例如被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，或任选取代的C1-C6烷氧基；Y为H，或者Y选自以下结构：其中R3、R4和R5独立地选自H、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6卤代烷基；R6选自H、C1-C6烷基、C2-C6炔基或3至8元杂环基，其中上述基团任选被1-3个以下取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、-C(O)R8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R8和R9与它们相连的氮原子一起形成任选取代的4至6元杂环基，例如被C1-C6烷基取代；W选自键、C(R10)2、NR10、O或S，其中R10选自H、卤素、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基或任选取代的C1-C6烷氧基，只要化学上允许；m为0、1或2；n为0、1或2；环A选自以下结构：其中各X1独立地选自C(R11)2、NR11、O或S，各X2和X3独立地选自C(R11)2或NR11，其中X1和X2为可与母核连接的位置；环B选自5元碳环基、5元杂环基或5元杂芳基，其任选地被1-3个R11取代基取代；R11独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的C1-C6卤代烷氧基，只要化学上允许；或者，其中两个相邻的R11可一起形成任选取代的C5-C8碳环基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的C6-C14芳基或任选取代的5至10元杂芳基；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。该方面的优选实施方案为上述的化合物，其为式(II)化合物：其中R1、R2、L、R6、W、A、m和n如上所定义，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。该方面的优选实施方案为上述的化合物，其为式(III)化合物：其中R1、R2、L、Y、R6、A和n如上所定义，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。该方面的优选实施方案为上述的化合物，其为式(IV)化合物：其中R1、R2、L、R6、A和n如上所定义，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。该方面的优选实施方案为上述的化合物，其中环A选自以下结构：其中环A任选被1-6个R11取代基取代；优选地，环A选自以下结构：其中环A任选被1-6个R11取代基取代；优选地，环A选自以下结构：其中环A任选被1-6个R11取代基取代，其中各X4独立地选自C(R11)2、NR11、O、S、C(O)、S(O)或S(O)2，各X5独立地选自C(R11)2或NR11；优选地，环A选自以下结构：其中环A任选被1-6个R11取代基取代，其中各X4独立地选自C(R11)2、NR11、O、S、C(O)、S(O)或S(O)2，各X5独立地选自C(R11)2或NR11原子；优选地，环A选自以下基团：优选地，环A选自以下基团：更优选地，环A选自以下基团：...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
20160726 CN 20161059460801.式(I)化合物：



其中，
R1选自H、卤素、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷氧基、任选取代的C3-C6碳环基、任选取代的C1-C6烷硫基、任选取代的C1-C6烷氨基或任选取代的C1-C6烷酰基；
R2选自H、卤素、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷氧基、任选取代的C1-C6烷硫基、任选取代的C1-C6烷氨基或任选取代的C1-C6烷酰基；
L选自键、NR7、O、C(R7)2或S；其中各R7独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基例如被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、或任选取代的C1-C6烷氧基；
Y为H，或者Y选自以下结构：



其中R3、R4和R5独立地选自H、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6卤代烷基；
R6选自H、C1-C6烷基、C2-C6炔基或3至8元杂环基，其中上述基团任选被1-3个以下取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、-C(O)R8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R8和R9与它们相连的氮原子一起形成任选取代的4至6元杂环基，例如被C1-C6烷基取代；
W选自键、C(R10)2、NR10、O或S，其中R10选自H、卤素、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基或任选取代的C1-C6烷氧基，只要化学上允许；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
环A选自以下结构：



其中环A任选被1-6个R11取代基取代，其中各X4独立地选自C(R11)2、NR11、O、S、C(O)、S(O)或S(O)2，各X5独立地选自C(R11)2或NR11；前提是环A不是
R11独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6碳环基、任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的C1-C6卤代烷氧基，只要化学上允许；或者，其中两个相邻的R11可一起形成任选取代的C5-C8碳环基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的C6-C14芳基或任选取代的5至10元杂芳基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)化合物：



其中，
Y选自以下结构：



优选地，Y选自以下结构：



优选地，Y为以下结构：



优选地，Y为以下结构：



并且R1-R6、L、A和n如权利要求1所定义，
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。


3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IV)化合物：



其中，R1、R2、L、R6、A和n如权利要求1所定义，
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
环A选自以下基团：












优选地，环A选自以下基团：



R11独立地选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的C3-C6碳环基；或者，其中两个相邻的R11可一起形成任选取代的5至8元杂环基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
L选自键、NR7、O或S；其中R7选自H或任选取代的C1-C6烷基；
n为0、1或2；
R6选自H、C1-C6烷基或3至8元杂环基，其中上述基团任选被1-3个以下取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基或NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；或者R8和R9与它们相连的氮原子一起形成任选取代的4至6元杂环基；
优选地，
L选自键或NR7；其中R7选自H或任选取代的C1-C6烷基；
n为0或1；
R6选自H、C1-C6烷基或3至8元杂环基，其中上述基团任选被1-3个以下取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基或NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；或者R8和R9与它们相连的氮原子一起形成任选取代的4至6元杂环基；
优选地，-(L)n-R6选自：



优选地，-(L)n-R6选自：






优选地，-(L)n-R6选自：



优选地，-(L)n-R6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，任兴业，金剑，李焕银，艾义新，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44