氘代二苯基氨基嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、其药物组合物及其在治疗细胞增殖性疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、其药物组合物及其在治疗细胞增殖性疾病中的用途。
技术介绍
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有类型肺癌的85％以上。EGFR(EpidermalGrowthFactorReceptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，也被称作HER1、ErbB1。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。EGFR抑制剂易瑞沙(Gefinitib)和特罗凯(Erlotinib)等已在临床治疗非小细胞肺癌病人中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出，耐药的主要原因是EGFR-T790M突变，约占耐药病人总数的50％。目前虽有第二代EGFR非可逆抑制剂(Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等)进入临床试验，但这些分子对EGFR-T790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。多数临床试验也已被迫终止。此外，皮疹和腹泻是wt-EGFR抑制剂导致的最显著毒副作用。因此开发具有高特异性EGFR-T790M突变体抑制剂已成为解决目前耐药性问题的重要策略。2014年5月20日，克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology)宣布，美国FDA授予其试验药物Rociletinib(CO-1686,AVL-301)突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗T790M突变患者EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。CO-1686可用于治疗EGFR突变型NSCLC，它能够选择性抑制T790M突变型EGFR的同时使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活突变EGFR及T790M突变EGFR的NSCLC患者的治疗，所有不同剂量水平均能显示出良好反应和长久益处。氘代修饰是改进药物代谢性质的一种非常有潜力的新药开发技术。在该方法中，设法通过将一个或多个氢原子用氘原子取代从而减慢CYP介导的药物代谢或减少不期望的代谢物的生成。氘是安全、稳定、不具有放射性的同位素，与氢相比，氘与碳可以形成更强的键。在某些情况下，由氘形成的增加的键强度可以积极影响药物的ADME性质，结果可能会明显地延长其药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用、提高安全性以及获得更佳的疗效。即使氘原子掺入了已知的代谢位置，氘修饰对于药物的代谢性质的影响仍然是不可预测的。因此必须经过氘代分子的实际制备和测试，才能确定氘代药物与非氘代药物在代谢方面的差别。虽然CO-1686能够有效地抵抗T790M抗性突变，并且同时几乎不抑制wt-EGFR并且无相关的剂量限制性毒性，但是发现具有治疗细胞增值性疾病(如非小细胞肺癌)且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需要开发对适用作治疗剂的突变型EGFR激酶具有选择性抑制活性或更好的药效学/药代动力学的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型的对突变型EGFR激酶具有选择性抑制活性和具有更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。本专利技术一方面提供一种式(Ⅰ)所示的氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地为氢或氘；R8为三氟甲基；R9为氢；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一个是氘，并且排除如下所示的化合物Ⅰ-2和Ⅰ-16：在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物优选至少含有2个氘原子，更优选至少含有4个氘原子，进一步优选至少含有6个氘原子。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R16、R17、R22和R23选自氘。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R18、R19、R20和R21选自氘。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R16、R17、R22和R23或者R18、R19、R20和R21选自氘。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R4、R5、R6和R7选自氘。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R1、R2和R3选自氘。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R10、R11和R12选自氘。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R13、R14和R15选自氘。在本专利技术的部分实施方式中，式(Ⅰ)化合物的R24、R25和R26选自氘。在本专利技术的部分优选实施方案中，式(Ⅰ)所示化合物的实例如下：化合物R1～3R4～7R10～12R13～15R16R17R18R19R20R21R22R23R24～26I-1HHHHDDDDDDDDHI-3HHHHDDHHHHDDHI-4HHHDDDDDDDDDDI-5HHHDHHHHHHHHDI-6HHHDDDHHHHDDDI-7HHHDDDDDDDDDHI-8HHDHHHHHHHHHDI-9HHHDDDHHHHDDHI-10HHHHDDDDDDDDDI-11HHHHHHDDDDHHDI-12HHDHDDHHHHDDHI-13HHDHDDDDDDDDHI-14HHHHDDHHHHDDDI-15HHHDHHDDDDHHDI-17HHDHHHHHHHHHHI-18HHHHHHDDDDHHHI-19HDHHHHHHHHHHHI-20HHHDHHDDDDHHHI-21HHDHHHDDDDHHHI-22DDHHHHHHHHHHHI-23DHHHHHHHHHHHHI-24DDHDHHHHHHHHHI-25HDHHDDDDDDDDHI-26HDHHHHDDDDHHHI-27HDHHDDHHHHDDHI-28DHHHHHDDDDHHH在本专利技术的一些优选实施方案中，式(Ⅰ)所示化合物的实例如下：在本专利技术的一些优选实施方案中，所述药学上可接受的盐对应的酸选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸，优选自氢溴酸。本专利技术的另一方面提供了一种治疗EGFR介导的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。在本专利技术的部分实施方式中，所述EGFR介导的疾病选自EGFR-T790M激活突变介导的疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)所示的氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地为氢或氘；R8为三氟甲基；R9为氢；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一个是氘，并且排除如下所示的化合物Ⅰ‑2和Ⅰ‑16：

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示的氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地为氢或氘；R8为三氟甲基；R9为氢；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一个是氘，并且排除如下所示的化合物Ⅰ-2和Ⅰ-16：2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(Ⅰ)化合物优选至少含有2个氘原子，更优选至少含有4个氘原子，进一步优选至少含有6个氘原子。3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(Ⅰ)化合物的R16、R17、R22和R23选自氘。4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(Ⅰ)化合物的R18、R19、R20和R21选自氘。5.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的氘代二苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(Ⅰ)化合物的R16、R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，高勇，王庆璘，王昭，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32