本发明专利技术提供了一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物，本发明专利技术公开了如式(I) 所示的二氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体、前药或同位素变体的药物组合物。本发明专利技术公开的二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物对蛋白激酶具有优异的抑制性，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物。
技术介绍
在过去30年中，肺癌死亡率上升了465％，发病率每年增长26.9％，已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80％以上，仅有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70％的患者在就诊时已属局部晚期或者出现远处转移，失去了手术的机会，这种情况下，药物治疗显得尤为重要。间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)基因融合在近期已经成为一个重要的生物标志物，为特定NSCLC亚组的患者选择、从而采用对应抑制剂进行治疗提供帮助。肺癌研究国际协会(IASLC)推荐采用ALK融合检测来指导患者筛选，在晚期腺癌患者中选择可采纳ALK抑制剂治疗的患者，不论其性别、种族、吸烟史或其他临床风险因素。采用双标签分离探针的荧光原位杂交(FISH)检测用于选择可接受ALK－TKI治疗的病人，这种诊断方法获得美国FDA批准，已在克唑替尼治疗ALK重排肿瘤的研究中被采用。克唑替尼是口服型三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制ALK和MET酪氨酸激酶，还能够抑制ROS1和RON激酶的活性。但是，克唑替尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的病例发生3-4级肝转氨酶水平升高。此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克唑替尼治疗敏感期后不可避免地出现获得性耐药。因此，针对需要开发对具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物，其具有更好的ALK激酶抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。对此，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术的目的是提供一类新型的具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。本专利技术的第一方面中，提供了一种式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式中：其中：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；R16为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22中至少一个是氘代的或氘。氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中氢被选择性替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时专利技术人经过实验证实，碳氘键的结合比碳氢键的结合更稳定，可直接影响一些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。在另一优选例中，氘在各氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具体地说，在本专利技术中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一优选例中，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，其含氘原子的个数可以是1到38中的任意一个。在另一优选例中，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，其含氘原子的个数可以是1到38中的任意一个。在另一优选例中，式(I)中化合物的R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22，至少其中一个R含氘，更佳地两个R含氘，更佳地三个R含氘，更佳地四个R含氘，更佳地五个R含氘，更佳地六个R含氘，更佳地七个R含氘，更佳地八个R含氘，更佳地九个R含氘，更佳地十个R含氘，更佳地十一个R含氘，更佳地十二个R含氘，更佳地十三个R含氘，更佳地十四个R含氘，更佳地十五个R含氘，更佳地十六个R含氘，更佳地十七个R含氘，更佳地十八个R含氘，更佳地十九个R含氘，更佳地二十个R含氘，更佳地二十一个R含氘，更佳地二十二个R含氘，更佳地二十三个R含氘，更佳地二十四个R含氘，更佳地二十五个R含氘，更佳地二十六个R含氘，更佳地二十七个R含氘，更佳地二十八个R含氘，更佳地二十九个R含氘，更佳地三十个R含氘，更佳地三十一个R含氘，更佳地三十二个R含氘，更佳地三十三个R含氘，更佳地三十四个R含氘，更佳地三十五个R含氘，更佳地三十六个R含氘，更佳地三十七个R含氘，更佳地三十八个R含氘。在另一优选例中，R1a、R1b和R1c各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R6为氘或氢。在另一优选例中，R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a和R10b各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R11、R12和R13各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R14a、R14b和R14c各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R17a、R17b和R17c各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R18a、R18b和R18c各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R19、R20、R21和R22各自独立地为氘或氢。在另一优选例中，R16分别独立地选择卤素、三氟甲基、氰基、一次或多次氘代的烷基及烷氧基。在另一优选例中，其特征在于，R16是氯。在另一优选例中，其特征在于，R1a、R1b、R1c是氘。在另一优选例中，其特征在于，R2a、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种二氨基嘧啶化合物，其特征在于：如式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；R16为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22中至少一个是氘代的或氘。...
【技术特征摘要】
2015.12.02 CN 20151087550611.一种二氨基嘧啶化合物，其特征在于：如式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；R16为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22中至少一个是氘代的或氘。2.根据权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，李焕银，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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