一种抗癌化合物FD‑2药物中间体2‑正丁氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮的合成方法技术

一种抗癌化合物FD‑2药物中间体2‑正丁氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入正丁胺0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至60‑‑65℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度130—160rpm,60—80min后，加入2‑羟基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮(2)0.17—0.19mol,回流反应4—5h,减压蒸出环己烷，加入氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至10‑‑15℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出白色晶体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2‑正丁氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗癌化合物FD-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法。
技术介绍
抗癌化合物FD-2药物抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。本品在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA，达到抑制RNA合成的作用。本品为细胞周期特异性药，主要抑制S期细胞。本品主要经肝脏代谢，分解为二氧化碳经呼吸道排出体外，约15％的氟尿嘧啶在给药1小时内经肾以原型药排出体外。大剂量用药能透过血脑屏障，静脉滴注半小时后到达脑脊液中，可维持3小时。t1/2α为10～20分钟，t1/2β为20小时。2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮作为抗癌化合物FD-2药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抗癌化合物FD-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入正丁胺(3)0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至60--65℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度130—160rpm,60—80min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮(2)0.17—0.19mol,回流反应4—5h,减压蒸出环己烷，加入氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至10--15℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出白色晶体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮(1)；其中，步骤(i)所述的减压蒸出所处压力为61—63kPa,步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的草酸质量分数为35—40％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、五氧化二磷中的任意一种，步骤(i)所述的丙睛质量分数为75—80％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为95—98％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种抗癌化合物FD-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法实例1：在反应容器中加入正丁胺(3)0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至60℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度130rpm,60min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮(2)0.17mol,回流反应4h,61kPa减压蒸出环己烷，加入质量分数为15％氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至10℃，加入质量分数为35％草酸调节溶液pH为1，析出白色晶体，过滤，溴化钾洗涤，无水硫酸钙脱水，质量分数为75％丙睛洗涤，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮24.40g，收率82％。实例2：在反应容器中加入正丁胺(3)0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至62℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度150rpm,70min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮(2)0.18mol,回流反应4h,62kPa减压蒸出环己烷，加入质量分数为17％氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至12℃，加入质量分数为37％草酸调节溶液pH为1，析出白色晶体，过滤，硫酸钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水，质量分数为75％丙睛洗涤，在质量分数为96％硝基甲烷中重结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮25.30g,收率85％。实例3：在反应容器中加入正丁胺(3)0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至65℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度160rpm,80min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮(2)0.19mol,回流反应5h,63kPa减压蒸出环己烷，加入质量分数为20％氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至15℃，加入质量分数为40％草酸调节溶液pH为1，析出白色晶体，过滤，溴化钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，质量分数为80％丙睛洗涤，在质量分数为98％硝基甲烷中重结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮27.08g,收率91％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌化合物FD‑2药物中间体2‑正丁氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入正丁胺(3)0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至60‑‑65℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度130—160rpm,60—80min后，加入2‑羟基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮(2)0.17—0.19mol,回流反应4—5h,减压蒸出环己烷，加入氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至10‑‑15℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出白色晶体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2‑正丁氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮(1)；其中，步骤(i)所述的减压蒸出所处压力为61—63kPa,步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的草酸质量分数为35—40％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。

【技术特征摘要】
2015.12.24 CN 20151099037471.一种抗癌化合物FD-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入正丁胺(3)0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至60--65℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度130—160rpm,60—80min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮(2)0.17—0.19mol,回流反应4—5h,减压蒸出环己烷，加入氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至10--15℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出白色晶体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35