一种普罗帕酮药物中间体苄基丙二酸乙二酯的合成方法技术

一种普罗帕酮药物中间体苄基丙二酸乙二酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯，氯化亚铜0.13mol,亚硫酸钠溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60‑‑65℃，加入苄基胺5.1—5.3mol,加完后反应30—35h,析出固体，过滤，滤饼用盐溶液洗涤，环己烷洗涤，减压蒸馏，收集90‑‑95℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体苄基丙二酸乙二酯。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种普罗帕酮药物中间体苄基丙二酸乙二酯的合成方法。
技术介绍
普罗帕酮药物为钠通道阻滞药，有快速抗心律失常作用。直接稳定细胞膜，降低心肌传导纤维和心肌细胞动作电位0相最大上升速率，使传导减慢，使动作电位时程和有效不应期延长，延长或阻断旁路前向和逆向传导。提高心肌兴奋阈，降低心肌细胞的自发兴奋性，阻断折返通路，消除折返激动。还有轻度抑制心肌收缩及与普鲁卡因相似，口服适用于室性早搏及阵发性室性心动过速。其次为室上性心律失常，包括房性早搏、阵发性室上性心动过速及预激综合征伴室上性心动过速、心房扑动或心房颤动，但纠正心房颤动或心房扑动效果差。静注适用于阵发性室性心动过速及室上性心动过速(包括伴预激综合征者)。口服适用于房性早博、室性早博，预防室上性心动过速的发作。对房颤、房扑复律效果差。静脉注射适用于中止阵发性室上性心动过速、室性心动过速发作和预激综合征伴室上性心动过速的发作，并使房颤或房扑的室率减慢。本品主要用于预激综合征伴室上性心律失常及经房室结的折返性室上性心动过速。其电生理效应是抑制快钠离子内流，减慢收缩除极速度，使传导速度减低，轻度延长动作电位间期及有效不应期，主要作用在心房及心肌传导纤维，故对房性心律失常可能有效。对房室旁路的前向及逆向传导速度也有延长作用。可提高心肌细胞阈电位。故本品具有减低传导速度，延长有效不应期及降低兴奋性消除折返性心律失常的作用。此外本品也有轻度β受体阻滞作用及慢钙离子通道阻滞作用，轻至中度抑制心肌收缩力，后者的程度与剂量有关。本品口服吸收良好，首次关卡效应明显。生物利用度因剂量及剂型而异，约4.8～23.5％。剂量增加2倍,血药浓度可增加5倍,呈饱和动力学特点。吸收后主要分布肺组织，其浓度比心肌及肝脏组织内浓度高10倍，比骨骼肌及肾脏高20倍。稳态表观分布容积为1.9～3.0L/kg。蛋白结合率约为97％。单次服药半衰期约3～4小时，多次服药约6～7小时，口服后0.5～1小时作用开始，2～3小时达最大作用，作用可持续6～8小时(4～22小时)。口服2～3小时血药浓度达峰值，有效血药浓度个体差异大，平均约588～800ng/ml(64～3271ng/ml)，且血药浓度与剂量不成比例增加,故用药需个体化。主要经肝脏代谢，其代谢产物5-羟基-丙胺基苯丙酮具有药理活性。约1％以原药经肾排出,90％以氧化代谢物经肠道及肾脏清除。苄基丙二酸乙二酯作为普罗帕酮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种普罗帕酮药物中间体苄基丙二酸乙二酯的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯(2)，氯化亚铜0.13mol,亚硫酸钠溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，加入苄基胺(3)5.1—5.3mol,加完后反应30—35h,析出固体，过滤，滤饼用盐溶液洗涤，环己烷洗涤，减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体苄基丙二酸乙二酯(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为85—90％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷质量分数为80—85％，步骤(i)所述减压蒸馏所处压力为0.95—0.98kPa,步骤(i)所述乙腈质量分数为90—95％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种普罗帕酮药物中间体苄基丙二酸乙二酯的合成方法实例1：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯(2)，氯化亚铜0.13mol,质量分数为85％亚硫酸钠溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至60℃，加入苄基胺(3)5.1mol,加完后反应30h,析出固体，过滤，滤饼用硝酸钾溶液洗涤，质量分数为80％环己烷洗涤，0.95kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为90％乙腈中重结晶，得晶体苄基丙二酸乙二酯874g,收率76％。实例2：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯(2)，氯化亚铜0.13mol,质量分数为87％亚硫酸钠溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制搅拌速度140rpm,升高溶液温度至62℃，加入苄基胺(3)5.2mol,加完后反应32h,析出固体，过滤，滤饼用溴化钠溶液洗涤，质量分数为82％环己烷洗涤，0.97kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为92％乙腈中重结晶，得晶体苄基丙二酸乙二酯931.5g,收率81％。实例3：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯(2)，氯化亚铜0.13mol,质量分数为90％亚硫酸钠溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至65℃，加入苄基胺(3)5.3mol,加完后反应35h,析出固体，过滤，滤饼用硝酸钾溶液洗涤，质量分数为85％环己烷洗涤，0.98kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为95％乙腈中重结晶，得晶体苄基丙二酸乙二酯954.5g,收率83％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普罗帕酮药物中间体苄基丙二酸乙二酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯(2)，氯化亚铜0.13mol,亚硫酸钠溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60‑‑65℃，加入苄基胺(3)5.1—5.3mol,加完后反应30—35h,析出固体，过滤，滤饼用盐溶液洗涤，环己烷洗涤，减压蒸馏，收集90‑‑95℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体苄基丙二酸乙二酯(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为85—90％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷质量分数为80—85％。

【技术特征摘要】
2015.12.25 CN 20151099256761.一种普罗帕酮药物中间体苄基丙二酸乙二酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入4.6mol的丙二酸乙二酯(2)，氯化亚铜0.13mol,亚硫酸钠溶液13.6mol,硝基甲烷310ml，控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，加入苄基胺(3)5.1—5.3mol,加完后反应30—35h,析出固体，过滤，滤饼用盐溶液洗涤，环己...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35