2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法技术

一种2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法，将3‑氯‑1，2‑丙二醇与1，3‑二氟苯混合、加催化剂反应；在5～‑5℃下将混合物加入到盐酸溶液中搅拌均匀用二氯甲烷作为萃取剂萃取3‑5次，萃取液用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥过滤，蒸发二氯甲烷得1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10‑16h；水洗至中性用无水Na2SO4干燥后过滤，蒸馏得1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯，溶于DMSO中，加丙二酸二乙酯和氢氧化物反应、萃取、洗涤减压蒸馏得目标产物；合成路径为：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。
技术介绍
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：欧洲专利EP2789610(A1)、世界专利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1)以及WO2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后处理简单，操作简便的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，该合成方法的步骤如下：(1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时；然后反应体系升温到50-70℃继续反应2-4小时；反应完毕后，在5～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10-16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层(即萃取剂所在层)，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。本专利技术所述2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式所示：本专利技术步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为：1～1.2:1:1～1.2；优选为1:1:1；催化剂可以是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等路易斯酸中的一种，也可以是浓硫酸。本专利技术步骤(1)分批加入催化剂可以分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。本专利技术步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以3-氯-1，2-丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml(即100ml盐酸溶液对应0.05-0.2mol的3-氯-1，2-丙二醇)，优选为0.1mol/100ml。本专利技术步骤(1)中每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3；优选为2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l浓度的盐酸溶液，则后续二氯甲烷每次的萃取量为200ml。本专利技术步骤(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1—1.5，优选为1:1.1。本专利技术步骤(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/300ml(即300ml氯苯对应加入0.15-0.25mol的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇)；优选为0.2mol/300ml。本专利技术步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1-4；优选为1:3。本专利技术步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与DMSO用量比为40-75g：100ml；丙二酸二乙酯与NaOH的用量比为15:2。本专利技术步骤(3)中在25-30℃下搅拌反应4-6小时；然后加入水，此时的水的添加量与DMSO体积比为2-6：1，优选为:3:1。本专利技术步骤(3)中氢氧化物可以是氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等中的一种。本专利技术步骤(3)中萃取剂可以是二氯甲烷、石油醚(60-90℃，其中60-90℃指的是石油醚的规格)、三氯甲烷、正己烷或环己烷等中的一种。本专利技术步骤(3)首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMSO体积比为2:1:1。本专利技术步骤(3)的氢氧化钠水溶液浓度为5％(重量/体积)；氢氧化钠水溶液和DMSO体积比为1-3:1。本专利技术的优点和有益效果：1.本专利技术首次采用将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯作为原料，分两步制备出合成泊沙康唑的中间体——1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；制备过程既不采用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，从而充分降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。2.本专利技术制备的产物，后处理简单，仅仅需要萃取、洗涤、减压蒸馏，即可获得最终产物，收率高；且使用的萃取剂和氢氧化物等物质易得、价格便宜，适用范围广。具体实施方式下面通过实施例进一步详细描述本专利技术，但本专利技术不仅仅局限于以下实施例。实施例11、将3-氯-1，2-丙二醇(33.16g，0.30mol)与1，3-二氟苯(34.23g,0.30mol)在0℃下混合均匀后边搅拌边分批加入三氯化铝(40.00g，0.30mol)，加完后室温下反应8小时，然后升温到60℃继续反应3小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到300ml浓度为2mol/l的盐酸溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：合成步骤包括：(1)将3‑氯‑1，2‑丙二醇与1，3‑二氟苯在5～‑5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应6‑10小时；然后反应体系升温到50‑70℃继续反应2‑4小时；反应完毕后，在5～‑5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3‑5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇；(2)将步骤(1)制备的1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10‑16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯；(3)将步骤(2)制备的1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15‑35℃下搅拌反应4‑10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5‑1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25‑30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25‑30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标产物2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯。...

【技术特征摘要】
1.一种2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在
于：合成步骤包括：
(1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批
加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时；然后反应体系升温到50-70℃继续反应2-4
小时；反应完毕后，在5～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用
二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转
蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；
(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯
中，加热回流10-16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后
过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；
(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，
然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并
将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；
萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层，然
后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目
标产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合
成方法，其特征在于：合成路径为：
3.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合
成方法，其特征在于：步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比
为1～1.2:1:1～1.2；催化剂分为4-6批加入。
4.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合
成方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆成才，危凤，库拉里，
申请(专利权)人：宁波新凯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33