一种合成2‑甲基丙酸‑[(2S)‑4‑（2，4‑二氟苯基）‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的方法技术

一种合成2‑甲基丙酸‑[(2S)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的方法，包括：将1，2，3‑三氯丙烷滴加到1，3‑二氟苯中，加三氯化铝反应；加到盐酸溶液中萃取、依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱、食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥过滤，蒸发去溶剂得1，3‑二氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)丙烷；将1，3‑二氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)丙烷与氢氧化钾加到叔丁醇中，回流3.5‑6h；除掉叔丁醇，加冰水，5～‑5℃下用盐酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，用无水Na2SO4干燥过滤，蒸馏产物溶解于DMSO加入丙二酸二乙酯和氢氧化物反应得到的产物与氯化锂、硼氢化钠反应获得产物溶于甲苯，加入碳酸氢钠、Novo SP 435酯化酶、异丁酸酐反应；经过洗涤、结晶、干燥获得目标产物；合成路径为：

【技术实现步骤摘要】
一种合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-（2，4-二氟苯基）-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的方法
本专利技术涉及泊沙康唑中间体的制备方法，具体为一种合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的方法。
技术介绍
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下所示：由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下所示：欧洲专利EP2789610(A1)、世界专利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1)以及WO2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下所示：该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产；另外，该方法中还要用到强刺激性的化合物氯乙酰氯，污染较大。。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、不使用强刺激性的化合物氯乙酰氯；制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后处理简单，操作简便的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的方法。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的方法，该合成方法的步骤包括：(1)将1，2，3-三氯丙烷加(比如逐滴滴加)到5～-5℃的1，3-二氟苯中，反应混合物搅拌20-40min后分批加入三氯化铝(加入后即有气体放出)；加完后在5～-5℃下反应0.5-1.5小时，然后升温到20-45℃继续反应1.5-8小时；反应完毕后在5～-5℃下将混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤；获得的有机层(二氯甲烷层)用无水Na2SO4干燥后过滤，除掉二氯甲烷后得油状产物1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷；(2)将步骤(1)方法制备的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠加入到醇类化合物中，加热回流3.5-6小时；反应完毕后除掉醇类化合物，向所得除掉醇类化合物的混合物中加入冰水，5～-5℃下用盐酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层(二氯甲烷萃取层)，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，除掉二氯甲烷后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基亚砜)中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层(即萃取剂所在层)，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；(4)将步骤(3)制备的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，冷却到-10～0℃后加入氯化锂、硼氢化物，反应混合物在室温下搅拌反应15-30小时；反应完毕后先调节反应溶液的pH＝1-3；再调节反应溶液的pH＝9-11；然后继续搅拌0.5-2小时后分出有机层，除掉异丙醇；所得油状物加入甲苯和水，搅拌静置分出甲苯层，将甲苯层的甲苯去除即得2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇；(5)将步骤(4)制备的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇溶于甲苯，-15～-5℃下加入碳酸氢钠、NovoSP435酯化酶(Novo435酶)、异丁酸酐；然后保温搅拌反应20-40小时；反应完毕后滤掉固体，滤液依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后除掉甲苯得油状粗产物；该粗产物于50-60℃下溶于正庚烷，所得清液缓慢冷却到10℃以下(包含10℃)，该温度下静置10-15小时，滤出晶体，晶体干燥后即得产物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯。本专利技术所述2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法如下所示：本专利技术步骤(1)中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化铝的摩尔比为1～1.2:1:1～1.2，优选为1:1:1。本专利技术步骤(1)中三氯化铝分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。本专利技术步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以1，2，3-三氯丙烷计，1，2，3-三氯丙烷在盐酸溶液中的浓度为0.05-0.2mol/100ml(即使用0.05-0.2mol的1，2，3-三氯丙烷，对应使用2mol/l浓度的盐酸溶液100ml)；优选为0.1mol/100ml。本专利技术步骤(1)中每次萃取的二氯甲烷与盐酸溶液的体积比为1:1，比如，如果采用了2mol/l浓度的盐酸溶液200ml，则每次萃取使用的二氯甲烷为200ml。本专利技术步骤(2)中1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.1。本专利技术步骤(2)中1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与醇类化合物的使用比例为0.15-0.25mol：150ml；优选为0.20mol：150ml。本专利技术步骤(2)中1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与冰水的使用比例为0.15-0.25mol：150ml；优选为0.20mol：150ml。本专利技术步骤(2)中盐酸浓度为5mol/l。本专利技术步骤(2)中的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与二氯甲烷的使用比例为0.15-0.25mol：450ml；优选为0.20mol：450ml。本专利技术步骤(2)的醇类化合物为叔丁醇、乙醇、丙醇或异丙醇。本专利技术步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与DMSO用量比为30-75g：100ml；1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯：氢氧化物：丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0：1.5-3.0：1.0-4.0，优选的1.0：2-2.5：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成2‑甲基丙酸‑[(2S)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的方法，其特征在于：该合成方法的步骤包括：(1)将1，2，3‑三氯丙烷加到5～‑5℃的1，3‑二氟苯中，反应混合物搅拌20‑40min后分批加入三氯化铝；加完后在5～‑5℃下反应0.5‑1.5小时，然后升温到20‑45℃继续反应1.5‑8小时；反应完毕后在5～‑5℃下将反应混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取3‑5次，合并二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，除掉二氯甲烷后得油状产物1，3‑二氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)丙烷；(2)将步骤(1)方法制备的1，3‑二氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠加入到醇类化合物中，加热回流3.5‑6小时；反应完毕后除掉醇类化合物，向所得除掉醇类化合物的混合物中加入冰水，5～‑5℃下用盐酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，除掉二氯甲烷后得油状产物1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯；(3)将步骤(2)制备的1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15‑35℃下搅拌反应4‑10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5‑1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25‑30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25‑30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状产物2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯；(4)将步骤(3)制备的2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，冷却到‑10～0℃后加入氯化锂、硼氢化物，反应混合物在室温下搅拌反应15‑30小时；反应完毕后先调节反应溶液的pH＝1‑3；再调节反应溶液的pH＝9‑11；然后继续搅拌0.5‑2小时后分出有机层，除掉异丙醇；所得油状物加入甲苯和水，搅拌静置分出甲苯层，将甲苯层的甲苯去除即得2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇；(5)将步骤(4)制备的2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇溶于甲苯，‑15～‑5℃下加入碳酸氢钠、Novo SP 435酯化酶、异丁酸酐；然后保温搅拌反应20‑40小时；反应完毕后滤掉固体，滤液依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后除掉甲苯得油状粗产物；该粗产物于50‑60℃下溶于正庚烷，所得清液缓慢冷却到10℃以下，在该温度下静置10‑15小时，滤出晶体，晶体干燥后即得产物2‑甲基丙酸‑[(2S)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯。...

【技术特征摘要】
1.一种合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的方法，其特征在于：该合成方法的步骤包括：(1)将1，2，3-三氯丙烷加到5～-5℃的1，3-二氟苯中，反应混合物搅拌20-40min后分批加入三氯化铝；加完后在5～-5℃下反应0.5-1.5小时，然后升温到20-45℃继续反应1.5-8小时；反应完毕后在5～-5℃下将反应混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，除掉二氯甲烷后得油状产物1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷；(2)将步骤(1)方法制备的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与氢氧化钾或氢氧化钠加入到醇类化合物中，加热回流3.5-6小时；反应完毕后除掉醇类化合物，向所得除掉醇类化合物的混合物中加入冰水，5～-5℃下用盐酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，除掉二氯甲烷后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；(4)将步骤(3)制备的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，冷却到-10～0℃后加入氯化锂、硼氢化物，反应混合物在室温下搅拌反应15-30小时；反应完毕后先调节反应溶液的pH＝1-3；再调节反应溶液的pH＝9-11；然后继续搅拌0.5-2小时后分出有机层，除掉异丙醇；所得油状物加入甲苯和水，搅拌静置分出甲苯层，将甲苯层的甲苯去除即得2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇；(5)将步骤(4)制备的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇溶于甲苯，-15～-5℃下加入碳酸氢钠、NovoSP435酯化酶、异丁酸酐；然后保温搅拌反应20-40小时；反应完毕后滤掉固体，滤液依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后除掉甲苯得油状粗产物；该粗产物于50-60℃下溶于正庚烷，所得清液缓慢冷却到10℃以下，在该温度下静置10-15小时，滤出晶体，晶体干燥后即得产物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯。2.根据权利要求1所述的合成2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的方法，其特征在于：步骤(1)中的1，2，3-三氯丙烷、1，3-二氟苯和三氯化铝的摩尔比为1～1.2:1:1～1.2；三氯化铝分为4-6批加入；步骤(1)中盐酸溶液为...

【专利技术属性】
技术研发人员：库拉里，
申请(专利权)人：宁波新凯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33