一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法技术

一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入丙二酸二乙酯1.3mol,苯甲胺醇溶液1.6—1.9mol,环己烷500ml,氧化铝1.5mol,甲苯200ml,升高溶液温度至80‑‑85℃，回流5—8h,降低溶液温度至60‑‑65℃，继续反应80—110min,降低溶液温度至10‑‑17℃，静置2—5h，溶液分层，取出油层，草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用二甲苯溶液提取5—7次，合并提取液，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110‑‑117℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法。
技术介绍
羧苄西林钠可用其他敏感的肠杆菌属所致的系统性感染。对革兰阳性菌的作用类似氨苄西林但稍弱。肠球菌对本品较不敏感。对产酶金黄色葡萄球菌无效。对于革兰阴性菌的抗菌谱较氨苄西林为广，包括绿脓杆菌、吲哚阳性变形杆菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌以及部分拟杆菌等。但多数的绿脓杆菌株对本品敏感性差，本品只有高浓度时方有可靠抗菌作用。对厌氧菌也有一定作用。口服不吸收：静注5g，血清药浓度≥300μg/ml，但迅速下降，t1/2约1小时,血清蛋白结合率约50％。进入体内的药物，约90％由尿排泄。肌注1g，尿药浓度于2小时达峰值，可达几千μg/m1，对治疗尿路感染极为有利。本品有一定量透过血脑屏障，在胆汁中的浓度约与血清浓度相等。与青霉素相似，主要以过敏反应为多见，且与其他青霉素类药物有交叉过敏反应，应用前须作本品或青霉素过敏试验，方法同青霉素，过敏者禁用。大剂量静脉给药林致抽搐等神经系统反应，血药浓度过高可发生急性酸中毒，电解质代谢紊乱。偶见血清转氨酶升高，甚至出现恶心、呕吐、肝肿大伴压痛的轻型无黄疽型肝炎症状，活检显示点状肝细胞坏死。本品林致血小板功能异常或干扰其他凝血机制而引起紫瘢、出血反应，多见干肾功能减退患者。品与琥珀氯霉素、琥乙红霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、妥布霉素、两性霉素B、维生素B族、维生素C、苯妥英钠、拟交感类药物、异丙嗪等有配伍禁忌。本品在体外与氨基糖苷类药物(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)对铜绿假单胞菌、部分肠杆菌科细菌具有协同抗菌作用。本品与氨基糖苷类抗生素同瓶滴注，可导致两者的抗菌活性明显减弱。大剂量本品与肝素等抗凝药、血栓溶解药、水杨酸制剂、苯磺唑酮或血小板聚集抑制药合用可增加出血危险。与磺胺类合用可使本品的血药浓度增高，故须适当减少本品的剂量。亚苄基丙二酸二乙酯作为羧苄西林钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入丙二酸二乙酯(3)1.3mol,苯甲胺醇溶液1.6—1.9mol,环己烷500ml,氧化铝1.5mol,甲苯200ml,升高溶液温度至80--85℃，回流5—8h,降低溶液温度至60--65℃，继续反应80—110min,降低溶液温度至10--17℃，静置2—5h，溶液分层，取出油层，草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用二甲苯溶液提取5—7次，合并提取液，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--117℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯(1)；其中，步骤(i)所述的苯甲胺醇溶液质量分数为70—75％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为40—45％，步骤(i)所述的甲苯质量分数为60—65％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为35--40％，步骤(i)所述的二甲苯溶液质量分数为85--90％，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为0.3—0.32kPa,步骤(i)所述的乙腈质量分数为91--97％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法实例1：在反应容器中加入丙二酸二乙酯(3)1.3mol,质量分数为70％苯甲胺醇溶液1.6mol,质量分数为40％环己烷500ml,氧化铝1.5mol,质量分数为60％甲苯200ml,升高溶液温度至80℃，回流5h,降低溶液温度至60℃，继续反应80min,降低溶液温度至10℃，静置2h，溶液分层，取出油层，质量分数为35％草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用质量分数为85％二甲苯溶液提取5次，合并提取液，五氧化二磷脱水，0.3kPa减压蒸馏，收集110--117℃的馏分，在质量分数为91％乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯267.59g,收率83％。实例2：在反应容器中加入丙二酸二乙酯(3)1.3mol,质量分数为72％苯甲胺醇溶液1.7mol,质量分数为42％环己烷500ml,氧化铝1.5mol,质量分数为62％甲苯200ml,升高溶液温度至82℃，回流6h,降低溶液温度至63℃，继续反应92min,降低溶液温度至12℃，静置3h，溶液分层，取出油层，质量分数为38％草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用质量分数为83％二甲苯溶液提取6次，合并提取液，无水碳酸钾脱水，0.31kPa减压蒸馏，收集110--117℃的馏分，在质量分数为93％乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯277.26g,收率86％。实例3：在反应容器中加入丙二酸二乙酯(3)1.3mol,质量分数为75％苯甲胺醇溶液1.9mol,质量分数为45％环己烷500ml,氧化铝1.5mol,质量分数为65％甲苯200ml,升高溶液温度至85℃，回流8h,降低溶液温度至65℃，继续反应110min,降低溶液温度至17℃，静置5h，溶液分层，取出油层，质量分数为40％草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用质量分数为90％二甲苯溶液提取7次，合并提取液，五氧化二磷脱水，0.32kPa减压蒸馏，收集110--117℃的馏分，在质量分数为97％乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯293.38g,收率91％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入丙二酸二乙酯(3)1.3mol,苯甲胺醇溶液1.6—1.9mol,环己烷500ml,氧化铝1.5mol,甲苯200ml,升高溶液温度至80‑‑85℃，回流5—8h,降低溶液温度至60‑‑65℃，继续反应80—110min,降低溶液温度至10‑‑17℃，静置2—5h，溶液分层，取出油层，草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用二甲苯溶液提取5—7次，合并提取液，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110‑‑117℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯(1)；其中，步骤(i)所述的苯甲胺醇溶液质量分数为70—75％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为40—45％，步骤(i)所述的甲苯质量分数为60—65％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为35‑‑40％，步骤(i)所述的二甲苯溶液质量分数为85‑‑90％。

【技术特征摘要】
2015.12.25 CN 20151099829121.一种羧苄西林钠药物中间体亚苄基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入丙二酸二乙酯(3)1.3mol,苯甲胺醇溶液1.6—1.9mol,环己烷500ml,氧化铝1.5mol,甲苯200ml,升高溶液温度至80--85℃，回流5—8h,降低溶液温度至60--65℃，继续反应80—110min,降低溶液温度至10--17℃，静置2—5h，溶液分层，取出油层，草酸溶液洗涤，亚硫酸钾溶液洗涤，用二甲苯溶液提取5—7次，合并提取液，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--117℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体亚苄基丙二酸二乙酯(1)；其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：关艮安，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35