本发明专利技术涉及新的苯氨基嘧啶(FAP)衍生的通式I和通式II的化合物：其中式I中的R1是：式II中的X*选自以下化合物之一：式II中的Y是本发明专利技术的所述化合物是有效的、非特异性的酪氨酸激酶抑制剂；本发明专利技术的目的还在于这些化合物用于治疗癌症患者的应用，涉及酶酪氨酸激酶的抑制。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的苯氨基嘧啶(FAP)衍生的通式I和通式II的化合物：其中，在式I中，R1是：其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：其中，在式II中，Y-是本专利技术的式I和式II的化合物是有效的和非特异性的酪氨酸激酶抑制剂，其基于青蒿琥酯与苯氨基嘧啶(FAP)骨架之间以及青蒿琥酯与伊马替尼之间的杂合结构，其可以分别是酰胺或由其衍生的盐。这些是伊马替尼的创新类似物，具有高抗肿瘤活性和低毒性，其可以被转化为用于治疗患有慢性髓细胞白血病(CML)患者的新选择。
技术介绍
癌症是一个表示一组共同具有异常细胞的无序生长的疾病的通用术语。癌症的一个特征是这些细胞的快速增殖，其超出它们通常的限度并且可以侵入身体的相邻部位或扩散到其他器官，其中该过程被称为转移。癌症是世界上死亡的主要原因之一，占总死亡数的13％。大约30％的癌症死亡是由于四个主要风险因素：高体重指数、水果和蔬菜摄入减少、身体活动的缺乏、烟草和酒精的高消耗。癌症是一种被包括在称为非传染性慢性疾病(NTCD)的一组疾病中的肿瘤。世界人口中死亡率最高的癌症类型是：肺癌，有137万/年；胃癌，有73.6万/年；肝癌，有69.5万/年；结直肠癌，有60.8万/年；乳腺癌，有45.8万/年，以及宫颈癌，有27.5万/年(WHO，2013)。白血病是一种在成人中具有中等发病率的癌症类型。术语白血病来源于希腊语，意思是白的血液。它是一种肿瘤，其特征是骨髓中异常的年轻细胞的积累，它们替代正常的血细胞。白血病根据所涉及的细胞类型和疾病的进展速率进行分类(Fauci等人，2008)。如果受影响的细胞是淋巴样的、淋巴性的或形成淋巴样组织，则其被称为淋巴性白血病。当靶标是骨髓细胞(后来成为白细胞的细胞)时，其被称为骨髓性白血病。所述疾病的进展将其分类为急性或慢性白血病。在慢性期，细胞仍然可以执行白血球的功能，复制更慢，并且能够起作用持续更长的时间。一些形式的慢性白血病不呈现初始症状，并且诊断可能在最初几年不发生。急性期开始于一些白细胞失去或损坏其脱氧核糖核酸(DNA)序列，保持未成熟。这些被称为增殖细胞，其仍然保持其增殖能力。这些细胞不像正常细胞那样死亡，并且当它们积累时，它们干扰重要器官发挥功能。此外，它们不执行其功能，因为它们比正常的(细胞)增殖更快，从而在短时间内恶化该疾病。急性白血病需要快速和积极的治疗(Rodriguez等人，2006)。白血病可以分为四种常见类型：慢性淋巴细胞白血病(CLL)，常见于55岁以上的成人；急性淋巴细胞白血病(ALL)，在儿童(2-5岁)中流行；慢性髓细胞白血病(CML)，其主要影响男性受试者；急性骨髓性白血病，其在成人中更常见(INCA，2013c)。CML最早由JohnHughesBennet在1845年描述(Joske，2008)。在20世纪60年代末，宾夕法尼亚大学的研究人员Nowell和Hungerford发现人类白血病细胞中存在异常染色体(Geary，2000)。这种称为费城(Ph)的染色体在95％受CML影响的患者中被发现，是染色体9中的ABL1基因与染色体22中的BCR基因之间相互易位的结果[t(9；22)]，导致BCR-ABL癌蛋白的形成(Nowel等人，1961)(Druker等人，2001)。由Ph染色体产生的BCR-ABL杂合蛋白显示出酪氨酸激酶的异常酶活性，并且负责该疾病的发病机理(Daley等人，1990)。在正常条件下，酪氨酸激酶调节几种基础活性，例如细胞周期、增殖、分化、运动和存活或细胞死亡(Baselga，2006)。在病理生理学中，BCR-ABL癌基因激活蛋白酪氨酸激酶。在与三磷酸腺苷(ATP)结合时，该蛋白将磷酸转移到特定蛋白中的酪氨酸残基。这些特定蛋白在磷酸化后以异常方式执行酪氨酸激酶的所有基础活性，从而导致CML的发生(Druker等人，2001)。因此，阻断蛋白和ATP之间的结合对于扰乱所有后续步骤是必需的。该机制的发现对于开发用于治疗患有CML患者的靶向治疗是根本性的(Fardel等人，2000)。第一个特异性酪氨酸激酶抑制剂tyrphostin(酪氨酸磷酸化抑制剂)在1988年由Yaish等人描述(Yaish等人，1988)。随后，一些研究已经确证苯氨基嘧啶(PAF)骨架为一种有效的非特异性激酶抑制剂(Druker等人，2000；Choi等人，2010)。在1993年，Druker等人合成并测试了一系列含有FAP-骨架的分子(Capdeville等人，2002)。结果确证伊马替尼能够选择性消除CML细胞(Goldman，2000)。随着临床试验的进展，该药物开始被认为是一个“奇迹”。统计显示，几乎100％的用伊马替尼治疗的患者达到了疾病的血液学缓解(Hunter，2007)。随后，开发了用于治疗该疾病的新药，并且这些新药被分类为第二代和第三代的抑制剂。新的抑制剂靶向多于一种的激酶，并被称为“多激酶”抑制剂。第二代由达沙替尼和尼罗替尼组成，并且第三代由伯舒替尼和帕纳替尼组成(图1)(Quintas-Cardama等人，2010)。图1(其并入本文作为参考)提供了用于CML化疗的第一代、第二代和第三代药物的总结。近年来，随着酪氨酸激酶抑制剂的出现，CML治疗已经发生了革命性变化，其显著改变了常规治疗(Jabbour等人，2007)。已证明这些药物诱导高比率的细胞遗传学和血液学反应，具有高的总生存率。然而，这种治疗的成功已被抗药性的出现和复发阻碍。OdakaY.等人(2014)教导了二氢青蒿素(DHA)可以抑制横纹肌肉瘤细胞，一种存在于儿童的头部、前额、膀胱、阴道、手臂、腿和躯干中的软组织(通常是肌肉)肿瘤。然而，这种抑制的分子机制尚未被阐明。此外，当暴露于长于48小时的时间段时，较高剂量的DHA被证明对细胞具有细胞毒性。文件号WO2013/177420涉及DHA及其衍生物作为白血病、淋巴瘤、癌症和肉瘤中BCR-ABL杂合蛋白抑制剂的用途。然而，大多数被评价的化合物没有显示对抗药性细胞的显著抑制活性。HolienT.等人(2013)教导了青蒿琥酯的抗肿瘤活性在多发性骨髓瘤细胞和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中被验证。进行这些研究以治疗复发和难治性的病例。结果表明，通常用于治疗疟疾的青蒿琥酯的剂量足以抑制骨髓瘤和淋巴瘤细胞。然而，对于多发性骨髓瘤的治疗，骨髓内的有效剂量是更为相关的。此外，没有在抗药性病例的治疗中使用的证据。ZhouC.等人(2012)教导了青蒿琥酯可以诱导人肺腺癌中ASTC-a-1和A549细胞的凋亡。该研究的主要目的是描述该治疗作用的机制。然而，需要进一步的研究以公开青蒿琥酯治疗的分子靶点以及其真正的治疗潜力。JunLee等人(2013)教导了DHA，青蒿素的一种活性代谢物，可显著抑制对伊马替尼敏感或耐药的CML细胞中的BCR-ABL基因，从而诱导细胞死亡。值得一提的是，当与本专利技术中使用的青蒿琥酯钠相比时，DHA是具有高商业价值的化合物。因此，需要开发新的策略来治疗CML中的抗药性病例。
技术实现思路
本专利技术涉及新的苯氨基嘧啶(FAP)衍生的通式I和通式II的化合物：其中，在式I中，R1是：其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：其中，在式II中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
衍生自苯氨基嘧啶的化合物，其特征在于，具有通式I和通式II：其中，在式I中，R1是：其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：其中，在式II中，Y‑是
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.11 BR BR102014019808-31.衍生自苯氨基嘧啶的化合物，其特征在于，具有通式I和通式II：其中，在式I中，R1是：其中，在式II中，X+选自以下化合物之一：其中，在式II中，Y-是2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I的化合物是(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯-10-基-4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式II的化合物是N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-铵-4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯-10-基)氧)丁酸酯和4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯铵-4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-基]异色烯-10-基)氧)丁酸酯。4.一种用于获得根据权利要求1所限定的式I的化合物的方法，其特征在于，所述方法是在一个步骤中进行的，其中青蒿琥酯酸与苯氨基嘧啶的混合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：努比亚·博埃查特，莫妮卡·马塞多·巴斯托斯，拉克尔·修沃尔斯基·玛雅，
申请(专利权)人：奥斯瓦道·克鲁兹基金会，
类型：发明
国别省市：巴西;BR
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