α‑酮酯酰异烟肼化合物、制备这些化合物的方法、化合物用于治疗结核病的用途技术

本发明专利技术涉及式I化合物，

Alpha ketoacyl isoniazid compounds, processes for the preparation of these compounds, compounds for the treatment of tuberculosis in use

The present invention relates to compounds of formula I,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α-酮酯酰异烟肼化合物、制备这些化合物的方法、化合物用于治疗结核病的用途
本专利技术涉及式I的化合物，其中：R选自H、Me或Cl。R'选自：H、NH2、NHCOCH3、NHCOCF3或NHCOCH2Cl。
技术介绍
由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的结核病(TB)是世界上主要的传染病。世界卫生组织(WHO)已经指出，每年有大约800万例新发病例被报告，并且由该病造成200万例死亡。此外，世界三分之一的人口具有潜伏的结核分枝杆菌感染，主要是在不发达国家中。结核病控制基本上由用药物组合治疗诊断为患有TB的受试者组成，其中药物通常是被认为是一线药物的异烟肼(INH)、利福平(RMP)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(E)。在巴西，据估计有超过5000万人感染了TB杆菌，而在里约热内卢州和亚马孙州，该病的发病率令人担忧，其中数字与印度和非洲国家的发病率相当。每年约有10万例新发病例以及5000至6000例由于该疾病造成的死亡被报告。迫切需要开发用于TB治疗的新药，因为TB一线化疗由40多年前开发的药物组成。由于耐受多种化疗剂的菌株的出现，结合艾滋病毒共感染，1993年TB被WHO宣布为“全球紧急(EmergênciaGlobal)”。异烟肼(INH)是一种分枝菌酸合成的前药抑制剂，它是用于TB治疗的首选药物，因为除了便宜以外，它还表现出与高抗分枝杆菌活性相关的较好耐受性。其活化在涉及形成相应酰基的过氧化氢依赖性过程中取决于结核分枝杆菌的过氧化氢酶-过氧化物酶(KatG)，随后与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)反应，生成INH-NAD加合物，其抑制参与到分枝菌酸合成的InhA酶，其中分枝菌酸是杆菌细胞壁的组成成分。两个方面对INH效力非常重要：生物利用度和亲脂性。化合物的亲油性的重要性与跨越杆菌的细胞壁的扩散现象相关。更多的亲脂性化合物通过脂质结构域表现出更大的扩散，从而增加药物的细胞内浓度。药物给药后不久，高生物利用度，特别是具有高峰浓度的高生物利用度提高了治疗效果且防止了INH耐药性的发展。INH乙酰化过程对于通过NAT酶突变具有更高NAT酶活性的“快速乙酰化器(acetiladores)”类型的患者是很重要的，并且在这种情况下，INH的使用不是非常有效的，因为它被更快地转化为其低活性的代谢物(Selkon,J.,Fox,W.,Gangadharam,P.,Ramachandran,K.,Ramakrishnan,C.,andVeiu,S.,Bull.W.H.O.,1961,25,779.)。此外，N-乙酰化作用可能与过表达NAT酶的菌株中对INH的分枝杆菌耐药性有关(Payton,M.,Auty,R.,Delgoda,R.,Everett,M.,andSim,E.,J.Bacteriol.,1999,181,1343.)。现有技术“SynthesisandantisecretoryandantiulcerogenicactivityofN-(2-acylaminophenyl)glyoxalyl-N'-acylhydrazinesandN-(2-benzoylaminophenyl)glyoxalylamides.Catto,A.；Cappeiletti,R.；Leonardi,A.；Tajana,A.；Maggi,F.；Nardi,D.；Taddei,F,Div.Ric,RecordatiS.p.A.,Milan,Italy.Farmaco,EdizioneScientifica(1983),38(1),45-56”记载了与I类似但不相同的式的新型酰肼化合物，但是其具有不同的制备方法。然而，这篇科学论文的作者没有评估化合物对抗结核分枝杆菌的作用，尤其是化合物II，其结构最类似于I。值得注意的是，式I的化合物不能由II产生，反之亦然。在CattoA.等人的参考文献中所得的产物是化合物4为了比较物质II与本专利技术式I所含化合物的活性，合成了化合物4并测试其对抗结核分枝杆菌的作用。化合物4没有显示出好的活性且结果示于表1中并在实施例3和实施例4中描述。因此，考虑到微生物对常规用于结核病治疗的药物特别是异烟肼(INH)的高水平耐药性，迫切需要开发可用于TB治疗的新药物。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是制造具有α-酮基酰基的新型异烟肼(INH)衍生物以促进对INH的保护以对抗N-乙酰化作用，以便获得在INH易感和耐药菌株中具有较高抗分枝杆菌潜力的物质。本专利技术公开了式I的新型异烟肼(INH)衍生物，其中：本专利技术的目的是用于获得式I化合物的方法。本专利技术的另一个目的涉及式I化合物在结核病治疗中的用途。使用式I化合物的治疗方法也是本专利技术的目的。在优选的实施方式中，获得式I化合物的方法包括以下：(a)在乙腈和水的存在下，使5-取代的acillisatina与异烟肼在室温下搅拌反应16小时，然后真空过滤，用水和冰冷的乙腈进行洗涤并空气干燥；(b)使相应的靛红(isatinas)与乙酸酐和硫酸在140℃下反应5分钟，然后真空过滤，并用活性炭、乙酸乙酯和己烷(1:1)重结晶。(c)使氯乙酰氯与相应的靛红在回流温度下反应16小时，然后过滤。或(d)在无水条件下且在氩氛下，在存在无水乙腈作为溶剂的情况下，使苯基乙醛酸氯化物与异烟肼在室温下反应16小时，然后过滤并用水和冰冷的乙腈进行洗涤。在本专利技术的方法中，最终反应步骤的溶剂选自水和乙腈或二噁烷或四氢呋喃或其它极性质子惰性溶剂。具体实施方式现在将参考实施例描述本专利技术，这些实施例证实了式I包括的化合物的制备。然而，这些实施例不应被认为是限制本专利技术的范围。所有所得的式I化合物通过物理分析方法进行了充分表征。实施例有机合成式I化合物的合成由靛红及其5-取代的衍生物实现。靛红可以用相应的酸酐进行N-乙酰化，提供N-乙酰基靛红，其在水的存在下在不同条件下与异烟肼在乙腈中反应，以得到如下面方案1概述的最终感兴趣的衍生物[a.NARDI,D.；TAJANA,A.；PORTIOLI,F.；BOLONA,G.Farmaco,EdizioneScientifica,37(12),815-23；1982/b.BOEGHAT,N.；KOVER,W.B.；BASTOS,M.M.；PINTO,A.C.；MACIEL,LC.；MAYER,L.M.U.；SILVA,F.Q.；SA,P.M.；J.S.；WARDELL,S.；ARRUDA,M.S.JournaloftheBrazilianChemicalSocietyv.19,p.445-457,2008]。抗分枝杆菌分析对于抗微生物活性的分析，通过微孔板比色法，阿拉玛蓝检定，根据Franzblau[S.G.Franzblau,R.S.Witzig,J.C.McLaughlin,P.Torres,G.Madico,A.Hernandez,M.T.Degnan,M.B.Cook,V.K.Quenzer,R.M.FergusonandR.H.Gilman,J.Clin.Microbiol.1998,36,362]，对研究中的分子进行对抗结核分枝杆菌的抗微生物活性检测的初步测试。然后，相对于菌株H37RvATCC27294(Ameri本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于具有以下式I的结构，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.15 BR 102015000922-41.一种化合物，其特征在于具有以下式I的结构，其中：R选自H、Me或Cl，R'选自：H、NH2、NHCOCH3、NHCOCF3或NHCOCH2Cl。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物优选地为化合物N-(2-(2-(2-异烟酰基肼基)-2-氧乙酰基)苯基)乙酰胺(化合物2)。3.一种获得根据权利要求1所述的由式I的结构构成的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)在乙腈和水的存在下，使5-取代的acillisatina与异烟肼在室温下搅拌反应16小时，然后真空过滤，用水和冰冷的乙腈进行洗涤并空气干燥；(b)使相应的靛红与乙酸酐和硫酸在140℃下反应5分钟，然...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·博埃查特，F·S·C·布兰科，
申请(专利权)人：奥斯瓦道·克鲁兹基金会，
类型：发明
国别省市：巴西,BR