作为蛋白质酪氨酸激酶调节剂的N-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺制造技术

本发明专利技术涉及调节激酶级联的一个或多个组分的化合物和方法。本发明专利技术还涉及基本纯的化合物1和基本纯的化合物1盐(例如化合物1盐酸盐和化合物1苯磺酸盐)。本发明专利技术还涉及制备基本纯的化合物1和化合物1盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白质酪氨酸激酶调节剂的N-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺相关申请的交叉引用本申请要求2012年8月30日提交的美国申请顺序号61/695,100和2013年3月13日提交的61/779,868的优先权和权益，所述各申请的内容通过引用以其整体结合到本文中。专利
本专利技术涉及基本纯的N-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1)及其盐的组合物和合成方法。本专利技术还涉及使用所述组合物的方法。专利技术背景信号转导是细胞籍以将一种信号或刺激转化成另一种信号或刺激的任何过程。被称为信号转导的过程常常包括细胞内的一连串的生化反应，其通过酶进行，并通过第二信使相联系。在许多转导过程中，越来越多的酶和其它分子参与从初始刺激继续下去的事件。在这种情况下，所述步骤链被称为“信号转导级联”或“第二信使途径”，并常常引起小刺激，其激发大反应。参与信号转导的一类分子是激酶家族的酶。最大类的激酶是蛋白质激酶，其作用于特定蛋白质的活性并对其进行修饰。这些被广泛利用以传导信号并控制细胞中的复杂过程。蛋白质激酶是一大类的酶，它催化γ-磷酸从ATP转移到蛋白质和肽中的Ser/Thr或Tyr侧链的羟基上，并密切参与控制各种重要的细胞功能，或许最明显的是：信号转导、分化和增殖。估计人体中有大约2,000种截然不同的蛋白质激酶，虽然这些中的每一种使特定的蛋白质/肽底物磷酸化，但是它们都在高度保守的袋中结合相同的第二底物ATP。蛋白质磷酸酶以相反方向催化磷酸的转移。酪氨酸激酶是一种可将磷酸基从ATP转移到蛋白质的酪氨酸残基上的酶。蛋白质被激酶磷酸化在调节酶活性的信号转导中是一种重要机制。酪氨酸激酶被分成两类；作为胞质蛋白质的激酶和跨膜受体连接的激酶。在人中，有32种胞质蛋白质酪氨酸激酶和58种受体连接的蛋白质-酪氨酸激酶。作用于细胞表面酪氨酸激酶连接的受体的激素和生长因子一般是促生长的，并起刺激细胞分裂的作用(例如胰岛素、胰岛素样生长因子1、表皮生长因子)。各种已知的蛋白质激酶或蛋白质磷酸酶的抑制剂具有各种治疗用途。蛋白质激酶或蛋白质磷酸酶抑制剂的一个有前景的潜在治疗用途是作为抗癌剂。约50%的已知癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶(PTK)，且已表明其激酶活性导致细胞转化。PTK可归类为两个类别，膜受体PTK(例如生长因子受体PTK)和非受体PTK(例如Src家族的原癌基因产物)。有至少9个具有pp60c-src(下文简称为“Src”)的非受体PTK的Src家族的成员为该家族的原型PTK，其中约300个氨基酸催化结构域是高度保守的。据报道，在多种人类癌症中，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和皮肤癌，以及在胃癌、多毛细胞白血病和成神经细胞瘤中，Src过度活化。从跨膜受体(例如EGFR和p185HER2/Neu)到细胞内部的过度刺激的细胞增殖信号也似乎经过Src。因此，最近提出，Src是癌症疗法的通用靶标，因为对于许多重要的人肿瘤类型，过度活化(没有突变)参与肿瘤引发、进展和转移。癌细胞定义为异质的。例如，在单一组织或细胞类型内，多种突变“机制”可导致癌症的发生。因此，异质性常存在于取自来源于不同个体的同一组织和同一类型的肿瘤的癌细胞之间。常观察到的与某些癌症有关的突变“机制”在一种组织类型和另一种之间可能不同(例如常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能不同于常观察到的导致白血病的“机制”)。因此常常难以预测特定的癌症是否可对特定的化疗剂起反应(CancerMedicine,第5版,Bast等,B.C.DeckerInc.,Hamilton,Ontario)。在美国，恶性神经胶质瘤每年引起15,000例以上的癌症死亡。这些脑肿瘤都属于最难治疗的人类癌症，甚至用大手术、放射疗法和化学疗法，存活差。用于治疗神经胶质瘤患者的最广泛使用的化疗药物是Temodar(替莫唑胺)。甚至用可获得的最好的现行疗法，成胶质细胞瘤患者生存至少两年的机率为9%。脑水肿对于这些脑癌患者也是一个严重问题，他们常常需要用皮质甾类治疗以减轻水肿，但然后要遭受免疫抑制、高血压和类固醇依赖的常见类固醇副作用。在开发用于治疗神经胶质瘤和脑转移的新疗法中的一个主要挑战是极少的小分子抗肿瘤药物能够充分穿透脑，足以提供治疗上有效的药物水平。因此，开发用于治疗脑癌和脑转移的更有效的药物是巨大的未被满足的医学需要。本专利技术满足了这些需要。因为激酶参与各种正常细胞信号转导途径(例如细胞生长、分化、存活、粘附、迁移等)的调节，所以激酶被认为在各种疾病或病症中起作用。因此，激酶信号转导级联的调节可能是治疗或预防这类疾病或病症的重要手段。存在对高度纯化的化合物1的组合物和合成方法的需要，其是安全和简单的，并且其以高收率大规模地产生化合物1，且其基本上不含杂质。专利技术概述本专利技术的化合物可用于调节激酶信号转导级联的组分。一些化合物可用于调节激酶信号转导级联的一种以上的组分。本专利技术的化合物可用作药剂。本专利技术的化合物可用于调节可参与正常细胞信号转导途径(例如细胞生长、分化、存活、粘附、迁移等)的激酶或参与疾病或病症的激酶的调节。所述疾病或病症包括而不限于癌症、骨质疏松症、心血管病症、免疫系统功能障碍、II型糖尿病、肥胖症和移植排斥。本专利技术的化合物可用于治疗通过酪氨酸激酶抑制而受调节的疾病或病症。例如，本专利技术的化合物可用于治疗受Src激酶调节的疾病或病症。本专利技术的化合物还可用于治疗受黏着斑激酶(FAK)调节的疾病或病症。例如所述化合物可用作用于治疗哺乳动物(例如用于治疗人和动物)的抗增殖剂。所述化合物可无限制地用作例如抗癌剂、抗血管生成剂、抗转移剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗寄生物剂和/或抗病毒剂。本专利技术的化合物可用于例如治疗肺癌。本专利技术的化合物还可用于例如治疗结肠癌。本专利技术的化合物还可用于例如治疗乳腺癌。治疗或既往治疗可在受试者中产生免疫记忆或产生记忆B细胞和/或记忆T细胞。治疗可包括肿瘤大小缩小或转移性癌细胞侵袭减少。受试者之前可能接受过针对增殖病症的治疗。在增殖病症治疗后受试者可能完全或部分缓解。优选受试者之前用式IB的化合物治疗。受试者可以是哺乳动物。优选受试者是人。细胞增殖性病症可以是癌症、血液肿瘤或恶性肿瘤或实体瘤(或肿瘤)。优选癌症是脑癌。优选实体瘤(或肿瘤)是成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、星形细胞瘤或成神经管细胞瘤。更优选实体瘤(或肿瘤)是成胶质细胞瘤。治疗还可包括给予第二抗增殖剂和/或放射疗法。所述化合物可每天(每24小时时期)给予4次、2次或1次。本专利技术涉及基本纯的N-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1)及其盐、溶剂合物、水合物或前药：(化合物1)。本专利技术涉及高度纯化的化合物1(>98.0%，通过HPLC测定)的组合物和合成方法，其是安全和简单的，且以高收率(>80%)和有限的氯乙烷(<250ppm，通过顶空气相色谱法残留溶剂分析测定)大规模地(>100g)产生化合物1。在优选的实施方案中，本专利技术组合物中的化合物1具有大于98%的纯度。例如，本专利技术组合物中的化合物1的纯度为98.5%、99.0%、99.5%、99.6%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含以下化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药的组合物：，其中化合物1的纯度大于98.0%，纯度通过HPLC测定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.30 US 61/695100;2013.03.13 US 61/7798681.一种制备以下化合物1或其药学上可接受的盐的方法：所述方法包括步骤2：在极性质子溶剂中使化合物11与氯化三甲基甲硅烷反应以转化为化合物12：步骤3：将化合物12转化为化合物1：2.权利要求1的方法，所述方法还包括步骤1：将化合物10转化为化合物11：3.权利要求2的方法，其中在步骤1中，在极性非质子溶剂中使化合物10与碱和乙腈反应，得到化合物11。4.权利要求3的方法，其中所述极性非质子溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和二甲亚砜。5.权利要求3的方法，其中所述碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。6.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：DG汉高尔，
申请(专利权)人：阿西纳斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US