作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物，具体涉及通式(I)的新型化合物，其中W，n，X和w’与说明书中定义相同，本发明专利技术化合物是促代谢谷氨酸受体-亚型5(“mGluR5”)的调节剂，它可用于中枢神经系统疾病以及由mGluR5受体调节的其它障碍的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及促代谢谷氨酸受体-亚型5 ( “mGluR5”)的调节剂，其可用于治疗中枢神经系统障碍以及由mGluR5受体调节的其它障碍。
技术介绍
谷氨酸(哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质)通过促离子谷氨酸 受体类受体-通道(iGluRs,即NMDA, AMPA和红藻氨酸)和促代谢谷氨酸受体(mGluRs)的活化，来介导兴奋性突触神经传递。iGluRs负责迅速的兴奋性传递(Nakanishi S.等人，(1998) Brain Res. Rev.，26:230-235)，而mGluRs具有更多的调节性作用，该作用有助于突触功效的微调。谷氨酸与很多的生理机能如长时程增强(LTP)有关，认为是构成学习和记忆而且心血管调节、感觉知觉和突触可塑性发展的基础的一个过程。另外，谷氨酸在不同神经学上的和精神病学上的疾病的病理生理学中起重要作用，尤其当发生谷氨酸能(glutamatergic)神经传递中的不平衡产生时。mGluRs是七个跨膜G蛋白质偶联受体。该家族中的八个成员根据它们的序列同源性和药理学性能被分成三个组(1、II和III组)(Scho印p D.D.等人(1999)，Neuropharmacology, 38:1431-1476)。mGluRs的活化导致大量各种各样的细胞内响应和不同的转导级联的活化。在mGluR成员之中，mGluR5亚型在平衡神经精神疾病中神经传递的缺乏或过量上非常令人感兴趣。mGluR5属于I组和它的活化通过G蛋白介导的机理来引发细胞响应。mGluR5偶联于磷脂酶C上并刺激磷酸肌醇水解和细胞内钙流动化。mGluR5蛋白质已经表明定位于与突触后密集区接近的突触后部中(LujanR 等人(1996) Eur. J. Neurosc1. 8 :1488-500 ;Lujan R 等人(1997) J. Chem.Neuroanat. , 13:219-41)并且也在突触前部中检测到(Romano C.等人(1995) J. Comp.Neurol. 355:455-69)。MGluR5受体因此能够改变对神经传递质的突触后响应或调节神经递质释放。在CNS中，mGluR5受体主要富含在皮层，海马，尾状核和伏隔核中。因为这些脑区域已经显示牵涉到情绪，动机过程和认知功能的多个方面，所以预测mGluR5调节剂具有治疗利益。多种临床适应症已被建议为开发亚型选择性的mGluR调节剂的靶。这些包括癫痫症，神经病性和炎症性的疼痛，很多的精神病障碍(例如焦虑症和精神分裂症)，运动障碍(例如帕金森病)，神经保护(中风和头损伤)，偏头痛和成瘾性/药物依赖性(对于评述，参见 Brauner-Osborne H 等人(2000) J. Med. Chem. 43:2609-45 ；BordiF.和 Ugolini A. (1999)Prog. Neurobiol. 59:55-79 ；Spooren W 等人(2003)Behav.Pharmacol. 14:257-77)。mGluR5受体被认为是用于治疗精神病学和神经学疾病，焦虑症，注意力障碍，进食障碍，心境障碍，精神障碍，认知障碍，人格障碍和滥用物质相关障碍的潜在药物靶标。其它研究支持了 mGluR5在弗雷格尔(Fragile)X综合征(Laura N. Antar等人,TheJournal of Neuroscience, 2004年3月 17 日，24-11,2648-2655,Weiler1.J. ,Proc. Natl.Acad. Sc1. USA，1997，94，5395-5400)，肥胖病和胃-食管反流疾病(Blackshaw L. A.等人，在 Neurogastroentorology & Mortility, Madison, Wisconsin, 2001 年 11 月 14 日会议上的报告)的治疗中的调节作用。国际专利出版物TO03/104206，GB2124227，TO03/050087 和 TO03/013247 描述了具有除草性能的3-苯氧基丙-1-炔基和3-吡啶氧基丙-1-炔基。在US6166060中，4- (5-苯基戊-1-炔基)-1H-咪唑被描述为H3组胺拮抗药。国际专利出版物W099/02497，W001/16121和W002/46166描述了杂芳基乙炔基化合物和它们作为促代谢谷氨酸受体拮抗剂的用途。国际专利出版物W02005/044265，W02005/044266和W02005/044267公开了可用于GERD适应症中的一类的3_(吡啶-2-基)丙-2-炔基衍生物。
技术实现思路
权利要求1.式I的化合物2.根据权利要求1的化合物，它具有下式II3.根据权利要求2的化合物，它具有下式I1-A4.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-Al5.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-A26.根据权利要求5的化合物，它具有下式I1-A2-a7.根据权利要求6的化合物，它具有下式8.根据权利要求7的化合物，它具有下式I1-A2-a29.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-A310.根据权利要求9的化合物，它具有下式I1-A3-a11.根据权利要求10的化合物，它具有下式12.根据权利要求11的化合物，它具有下式I1-A3-a213.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-A414.根据权利要求2的化合物，它具有下式I1-B15.根据权利要求14的化合物，它具有下式I1-Bl或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中16.根据权利要求14的化合物，它具有下式I1-B217.根据权利要求2的化合物，它具有下式I1-C18.根据权利要求17的化合物，它具有式I1-C其中W是含有与乙炔键邻近的N的5_、6-杂环，该环可以任选地与含有独立地选自C、N、O 和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合；条件是W是选自下式的基团中的杂芳基19.根据权利要求17的化合物，它具有下式I1-C20.根据权利要求2的化合物，它具有下式II21.根据权利要求1 一 20的化合物，其中该化合物选自2-甲基-(4- (4-苯基)丁 -1-炔基)噻唑2- (4- (3- (2-乙基苯基)-1, 2，4- 恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)异吲哚啉-1，3- 二酮2- (4-(卩比唳-2-基)丁 -3-炔基)2, 3- 二氮杂萘-1 (2H)-酮2- (4-苯基丁 -1-炔基)喹啉2-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶2-(4-苯基丁 -1-炔基)苯并 恶唑2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并 P恶唑2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并 恶唑盐酸盐2- (4- (3- (4-氟苯基)-1, 2, 4_ ~- 唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (3-苯基)-1, 2，4-,恶二挫-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2-甲基-4-(4-苯基丁 -1-炔基)-1H-咪唑N-甲基-N-苯基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺N- (4-氟苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺2- (4- (2-苯基噻唑-4-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：W是含有与乙炔键邻近的N的5?、6?杂环，该环可以任选地与含有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5?或6?元环稠合；条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基卤素，C2?C6?炔基，C2?C6?链烯基，O?C1?C6?烷基，O?C1?C6?烷基卤素，O?C3?C6?炔基，O?C3?C6?链烯基，O?C2?C6?烷基?OR6，O?C3?C7?环烷基，O?C1?C6?烷基?杂芳基， O?C1?C6?烷基芳基，C0?C6?烷基?OR6，C3?C7?环烷基，C3?C7?环烷基?C1?C6?烷基，O?C3?C7?环烷基?C1?C6?烷基，O?杂芳基，杂芳基，C1?C6?烷基?杂芳基，芳基，O?芳基，C1?C6?烷基芳基，C1?C6?烷基卤素?OR6，C3?C6?炔基?OR6，C3?C6?链烯基?OR6，C0?C6?烷基?S?R6，O?C2?C6?烷基?S?R6，C0?C6?烷基?S(=O)?R6，O?C2?C6?烷基?S(=O)?R6，C0?C6?烷基?S(=O)2?R6，O?C1?C6?烷基?S(=O)2?R6，C0?C6?烷基?NR6R7，O?C2?C6?烷基?NR6R7，C0?C6?烷基?S(=O)2NR6R7，C0?C6?烷基?NR6?S(=O)2R7，O?C1?C6?烷基?S(=O)2NR6R7，O?C1?C6?烷基?NR6?S(=O)2R7，C0?C6?烷基?C(=O)?NR6R7，C0?C6?烷基?NR6C(=O)?R7，O?C1?C6?烷基?C(=O)?NR6R7，O?C2?C6?烷基?NR6C(=O)?R7，C0?C6?烷基?OC(=O)?R6，C0?C6?烷基?C(=O)?OR6，O?C2?C6?烷基?OC(=O)?R6，O?C1?C6?烷基?C(=O)?OR6，C0?C6?烷基?C(=O)?R6，O?C1?C6?烷基?C(=O)?R6，C0?C6?烷基?NR6?C(=O)?OR7，C0?C6?烷基?O?C(=O)?NR6R7或C0?C6?烷基?NR6?C(=O)?NR7R8取代基；其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1?5个独立的氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基卤素，C2?C6?炔基，C2?C6?链烯基，O?C1?C6?烷基，O?C1?C6?烷基卤素，O?C3?C6?炔基，O?C3?C6?链烯基，O?C3?C7?环烷基，O?C1?C6?烷基?杂芳基，O?C1?C6?烷基芳基，C1?C6?烷基芳基，C3?C7?环烷基，C3?C7?环烷基?C1?C6?烷基，O?C3?C7?环烷基?C1?C6?烷基，O?杂芳基，杂芳基，C1?C6?烷基?杂芳基，芳基，O?芳基取代；R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基卤素，C2?C6?炔基，C2?C6?链烯基，C3?C7?环烷基，C3?C7?环烷基?C1?C6?烷基，杂芳基，C1?C6?烷基?杂芳基，芳基；Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自?C=，?C=C?，?O?，?N=，?N?或?S?，其可以进一步被1到5个Am基团取代；m是1到5的整数；n是1到6的整数；X选自任选取代的C1?C6?烷基，C1?C6?烷基卤素，C2?C6?炔基，C2?C6?链烯基，O?C0?C6?烷基，O?C1?C6?烷基卤素，O?C3?C6?炔基，O?C3?C6?链烯基，O?C3?C7?环烷基，C1?C6?烷基?O，C3?C7?环烷基，C3?C7?环烷基?C0?C6?烷基，S?C0?C6?烷基，C1?C6?烷基卤素?O，C3?C6?炔基?O，C3?C6?链烯基?O，C0?C6?烷基?S，C0?C6?烷基?S(=O)，C0?C6?烷基?S(=O)2，C0?C6?烷基?NR9，C0?C6?NR9S(=O)2，C0?C6?烷基?S(=O)2NR9，C0?C6?烷基?C(=O)?NR9，C0?C6?烷基?NR9C(=O)，C0?C6?烷基?OC(=O)，C0?C6?烷基?C(=O)?O，C0?C6?烷基?C(=O)，C0?C6?烷基?NR9?C(=O)?O，C0?C6?烷基?O?C(=O)?NR9，C0?C6?烷基?NR9?C(=O)?NR10，C0?C6?烷基?N...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AS·贝希思，C·伯利埃，B·博内，M·埃平约旦，N·普瓦里耶，SM·波利，JP·罗切，Y·索伦，
申请(专利权)人：艾德斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：