本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的新化合物，其中Ｗ↓［１］，Ｗ↓［２］，Ｗ↓［３］，Ｗ↓［４］，Ｗ↓［５］，Ｂ，Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］，Ｘ↓［４］，Ｘ↓［５］，Ｅ和Ｌ如本文所定义；本发明专利技术的化合物为γ氨基丁酸受体－亚型Ｂ（“ＧＡＢＡ↓［Ｂ］”）正变构调节剂（增强剂），它们用于提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗焦虑，抑郁症，癫痫症，精神分裂症，认知障碍，痉挛状态和骨骼肌僵硬，脊髓损伤，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，大脑性麻痹，与可卡因和烟碱相关的神经性疼痛和渴求，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急迫性尿失禁，胃食管反流病，过性下食管括约肌松弛，功能性胃肠病和肠易激综合征。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为GABAB受体调节剂的新三。秦二酮衍生物专利技术概述本专利技术提供了式I的新化合物，其中W" W2， W3, W4， W5， B, X。X2， X3， X4， X5， E和L如本文所定义；本专利技术的化合物为Y氨基丁酸受体-亚型B ( "GABAb")，正变构调节剂(增强剂)，它们用于提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗焦虑，抑郁症，癫痫症，精神分裂症，认知障碍，痉挛状态和骨骼肌僵硬，脊髓损伤，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，大脑性麻痹，与可卡因和烟碱相关的神经性疼痛和渴求，惊恐障碍，创伤后应激障碍，急迫性尿失禁，胃食管反流病，过性下食管括约肌松弛，功能性胃肠病和肠易激综合征。
技术介绍
氨基酸gaba ( y -氨基丁酸)为成年哺乳动物大脑中的主要抑制性神经递质，并且调节许多生理和心理过程。gaba通过两种主要类型的受体起作用萬子型GABAa (包括GABAc)受体和离子型GABAb受体OHII和Bowery, Nature 1981， 290,149-152; Bormann, J. ， Trends Pharmacol.Sci. 2000, 21, 16-19)。 GABAB受体存在于哺乳动物大脑大部分区域中的突触前末梢和突触后神经元上并且涉及抑制性突触传递细调。由于其在神经元网络中调节各种神经递质系统活性的要害位置，所以GABAB受体为用以治疗中枢和周围神经系统病症的药剂的选择靶标(Bettler等，Physiol Rev. 2004， 84, 835—867; Cryan和Kaupmann，Trends Pharmacol Sci. 2005, 26， 36-43)。GABAb受体属于III类家族的G蛋白偶联受体(GPCR)，作为谷氨酸盐，Ca2+，信息素和推定的味道化合物的受体(Pin等，Pharmaco. Ther.2003， 98， 325-354)。该族中的所有成员共有包含所谓的"VenusFlytrap"原位空间配体结合位点和七跨膜(7TM)螺旋片段的大胞外氨基-末端结构域与涉及受体活化和G-蛋白偶联的胞内羧基-末端结构域的特征(Bockaert和Pin, EMBO J. 1999, 18， 1723; Galvez等，J. Biol.Chem. 1999， 274, 13362-13369)。然而，GABAb受体的不同特征在于它作为至少两种称作GABAm和GABAB2的同源亚单位的异二聚体起作用(Kaupman等，Nature 1997， 386, 239-246; Gordon等，J.Biol.Chem. 1999， 12, 7607-7610; Margeta-Mitrovic等，PNAS 2001,98， 14649—14654; Bettler等，Physiol Rev. 2004， 84， 835—867)。原位空间GABAB受体配体仅结合在GABA^亚单位的N-末端Venusflytrap区上，由此活化所述异二聚体的相关GABAB2亚单位。正是这后一种亚单位导致G-蛋白偶联和活化(Galvez等，EMBO J. 2001， 20，2152-2159; Duthey等，J. Biol. Chem. 2002, 277， 3236—3241; Pin等，Biochem. Pharmacol. 2004， 68， 1565-1572)。产生的作用为抑制腺苷酸环化酶活性和随后的环AMP形成并且调节内向整流钾通道和电压敏感性钩通道的活性。使用敲除(KO)小鼠进行的几项研究已经证实了异二聚化GABA画受体在几种CNS病症中的作用。缺乏GABAw亚单位的小鼠表现出自发性癫痫发作和痛觉过敏(Schuler等，Neuron 2001， 31， 47-58)。与这些行为特征同时发生的是在这KO些小鼠中所有的生化和和电生理GABAB反应缺失。在这些研究中，还观察到了被动回避行为的明显损伤，表明了记忆力缺损过程。还发现GABAm缺乏小鼠比其野生型相应者更焦虑(Mombereau等，Neuropsychopharmacology 2004， 29， 1050-1062)。使用呈现与对GABAB1 KO小鼠观察到的所有行为特征均相同的GABAB2 KO小鼠获得获得了类似的结果Gassraan等，J. Neurosci. 2004， 24，6086-6097)。此外，还证实GABA系统的活动减退与痉挛状态，癫痫症，焦虑，压力，睡眠障碍，抑郁症，成瘾和疼痛相关(Dalvi和Rodgers， Psychopharmacology 1996， 128， 380-397;就近期综述而言，0ng和 Kerr， CNS Drug Dev. 2005, 11, 317-334);而相反，GABAergic系 统活动过度与精神分裂症相关(Blum和Mann ， Int. J. Neuropsychopha函col. 2002， 5， 159-179)。巴氯芬为对GABAB受体的有效和选择性激动剂，并且是目前频繁 和唯一使用的治疗痉挛状态强直的临床药物(Montane等，Neurology 2004, 63， 1357-1363)。此外，用于治疗惊恐障碍的所有有效药物药 剂均增加GABA突触传递，且缺乏GABA活性的抗焦虑药和抗抑郁药对 惊恐障碍无效。经证实巴氯芬显著有效地减少惊恐发作次数和减轻焦 虑症状，正如使用Hamilton焦虑等级，Zung等级和Katz-R神经过敏 次级等级所评价的(Breslow等，Am. J. Psychiatry 1989， 146， 353-356)。 Drake和合作者推定巴氯芬在具有慢性创伤后应激障碍 (PTSD)的退伍军人的症状控制中可以具有有效治疗作用。其结果表明 充分耐受的疗法导致具有因打击造成的慢性PTSD的患者的PTSD的总Pharmacother. 2003, 37， 1177-1181)。更近来，关注巴氯芬对听觉 惊恐反应(ASR)的前冲动抑制(PPI)的作用的研究提出将GABAB受体作 为精神病药理学疗法中的推定的新的靶标(Bortalo等， Psychopharmacology 2004， 171， 322-330)。尽管证实巴氯芬为治 疗诸如焦虑和痉挛状态这类病症的潜在治疗工具，但是其应用受限， 这是因血脑屏障穿透力差，作用期限极短，肌肉松弛特性，体温过低 和镇静副作用以及患者的耐药性增加所致(Hef f eran等， Neuroscience Letters 2006， 403, 195-200)。用于研发对GPCR起作用的选择性化合物的新途径在于鉴定通过 变构机制起作用的分子，从而通过结合不同于高度保守的原位空间结 合位点的位点调节受体。这一概念推定III族受体一般在药理学中具 有更大的重要性。例如，已经描述了用于Ca、传感性受体(Nemeth等， USP 6， 031， 003)，亲代谢性谷氨酸盐受体(综述在Mutel， Expert Opin.56Ther. Patents 12: 1-8， 2002; RUzen, Mathiesen和Thomsen, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，和这些化合物的立体异构体形式，立体异构体形式的混合物或药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物， ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｂ选自任选地被１－５个Ｙ取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基，任选地被１－７个Ｙ取代的Ｃ↓［５］ －Ｃ↓［１０］环烯基，任选地被１－８个Ｙ取代的５－１４元杂芳基，其中所述的杂芳基包含１，２或３个选自Ｎ，Ｏ，Ｓ的杂原子； Ｙ为１－５个取代基，其独立地选自氢，卤素，－ＯＣＦ↓［３］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＣＦ↓［３］，任选取代的－ （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基，－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基，卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基ＯＲ↑［１］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｃ（＝ＮＲ↑［４］）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基ＳＲ↑［２］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基ＮＲ↑［２］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基ＮＲ↑［２］Ｃ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基ＮＲ↑［２］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基ＮＲ↑［４］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↑［２］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［２］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｃ（＝ＮＲ↑［２］）Ｒ↑［３］或－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基Ｃ（＝ＮＯＲ↑［１］）Ｒ↑［３］，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基杂芳基，杂环烷基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被１－５个独立的卤素，－ＣＮ，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－Ｏ（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基，－Ｏ（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基，－Ｏ（芳基），－Ｏ（芳基）－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基，－Ｏ（杂芳基），－Ｏ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E里古特，B凯姆普，A吉贝林，K姆哈拉，
申请(专利权)人：艾德斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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