新颖的*二唑衍生物和它们作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的化合物，它们是式（Ⅰ）的噁二唑衍生物，其中Ｂ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］如说明书所定义。本发明专利技术化合物可用于预防或治疗中枢或外周神经系统障碍以及其他受ｍＧｌｕＲ受体调节的障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的噍二唑衍生物和它们作为代谢型 谷氨酸受体的正变构调节剂的用途1本专利技术提供新的式I化合物，它们作为代谢型受体亚型5 ("mGluR5")的正变构调节剂，可用于治疗或预防中枢神经系统障碍， 例如认知减退、精神分裂症中的正性与负性症状以及其他在其中牵涉 到谷氨酸代谢型受体mGluR5亚型的中枢或外周神经系统障碍。本专利技术 也涉及预防或治疗这类在其中牵涉到mGluR5的疾病的药物化合物和 组合物。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质，通 过离子型谷氨酸受体通道UGluR，即NMDA、 AMPA和红藻氨酸盐)和 代谢型谷氨酸受体(mGluR)的活化介导兴奋性突触神经传递。iGluR 负责快速的兴奋性传递(Nakanishi S et al.， (1998) Brain Res. Rev. 26:230-235),而mGluR具有更多调节性作用，对突触功效的^:调有 贡献。谷氨酸发挥大量生理功能，例如长期强化(LTP)，其被认为作 为学习与记忆以及心血管调节、知觉感知和突触弹性形成基础的过程。另外，谷氨酸在不同神经与精神疾病的病理生理学中扮演重要角 色，尤其当谷氨酸能神经传递发生失衡时。mGluR是与七种跨膜G-蛋白偶联的受体。根据它们的序列同源性 和药理性质，该家族的八个成员被分为三組(I， n&III) (SchoeppDD et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476)。 mGluR的活4匕 引起各种细胞内应答和不同转导级联的活化。在mGluR成员中，mGluR5 亚型受到高度关注，它抗衡神经精神疾病中神经传递的缺乏或过量。 mGluR5属于第I组，并且它的活化通过G-蛋白介导机理引发细胞应答。 mGluR5与磷脂酶C偶联，并刺激磷酸肌醇的水解和细胞内4丐的动员(mobi1izat ion)。mGluR5蛋白已被证明定位在相邻于突触后密度的突触后元件中(Lujan R et al. (1996) Eur J Neurosci. 8:1488-500; Lujan R et al. (1997) J Chem Neuroanat. ， 13:219—41),并且在突触前元件中 4艮少#皮检测到(Romano C et al.(1995) J Comp Neurol. 355:455-69)。 mGluR5受体因此能够修饰对于神经递质的突触后应答 或者调节神经递质的释放。在CNS中，mGluR5受体主要遍布于皮质、海马、尾状壳核和伏 核。由于已经显示在情绪、动机过程和在认知功能的大量方面中牵涉 到这些脑区，预计mGluR5调节剂具有治疗价值。已经提示各种潜在的临床适应症是亚型选择性mGluR调节剂的开 发靶标。这些适应症包括癫痫、神经病与炎性疼痛、大量精神障碍 (例如焦虑和精神分裂症)、运动障碍(例如帕金森氏病)、神经保 护(中风和心脏损伤)、偏头痛和成瘾/药物依赖(关于综述，参见 Bra画r-0sborne H et al. (2000) J Med Chem. 43:2609-45; Bordi F and Ugolini A. (1999) Prog Neurobiol. 59:55-79; Spooren W et al. (2003) Behav Pharmacol: 14:257-77 )。由NMDA受体机能减退所反映的谷氨酸能系统机能减退是精神分 裂症的假定原因的假说在过去数年日益获得证明(Goff DC and Coyle JT (2001) Am J Psychiatry, 158:1367—1377'， Carlsson A et al. (2001) A讓Rev Pharmacol Toxicol. ， 41:237-260)。表明谷氨酸 能神经传递机能障碍的证据得到如下发现的支持，谷氨酸受体NMDA亚型拮抗剂能够再现精神分裂症的全部症状以及生理表现，例如hypofrontality、前脉冲抑制减退和皮质下多巴胺释放增强。另外， 临床研究已经提示，mGluR5等位基因频率与某些人群的精神分裂症 有关(Devon RS et al. (2001) Mol Psychiatry. 6:311-4),并且在 精神分裂症脑的皮质锥体细胞层中发现mGluR5信息增加(Ohnuma T et al. (1998) Brain Res Mol Brain Res. 56: 207-17)。有证据支持mGluR5在神经与精神障碍中的牵连，第I组mGluR 的体内活化诱导各种脑区域中服DA受体功能的强化，这主要通过 mGluR5 受体的活化(Mannaioni G et al. (2001) Neurosci. 21:5925-34; AwadHetal. (2000) J Neurosci 20: 7871-7879; Pisani A et al (2001) Neuroscie腦106:579-87; Be,et P et al (2002) J Neurosci. 22:9679-86)。在过去十年间也已经确认谷氨酸在记忆过程中的作用(Martin SJ et al. (2000) A匪.Rev. Neurosci. 23:649-711; Baudry M and Lynch G. (2001) Neurobiol Learn Mem.， 76:284-297)。 mGluR5棵 突变小鼠的使用已经强烈地支持了 mGluR5在学习和记忆中的作用。 这些小鼠显示在空间学习与记忆的双重任务中有选择性迷失以及CA1 LTP减少(Lu et al. (1997) J. Neurosci. ， 17:5196-5205; Schulz B et al. (2001) Neuropharmacology. 41:1-7; Jia Z et al. (2001) Physiol Behav.， 73:793-802; Rodrigues et al. (2002) J Neurosci.: 22: 5219-5229)。mGluR5负责NMDA受体介导电流的强化，这一发现提高了这种受 体激动剂可用作认知增强剂以及新颖的通过选择性增强NMDA受体功 能而发挥作用的抗精神病剂的可能性。NMDAR的活化可能加强与精神分裂症相关的神经元回路中的机能 减退性NMDAR。最近的体内数据强烈地提示，mGluR5活化可以是一种 新颖和有效的治疗认知衰退以及精神分裂症中的正性与负性症状 (Kinney GG et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 (1) 116-123) 的手段。mG 1 uR5受体因此被认为是一种潜在的用于治疗精神和神经障碍 的药物耙标，在这方面可治疗的疾病包括焦虑症、注意力障碍、进食 障碍、情感障碍、精神病、认知障碍、人格障碍和物质相关性精神障 碍。大多数目前的mGluR5功能调节剂已被开发为谷氨酸、使君子氨酸 或苯基甘氨酸的结构类似物(Schoepp DD et al. (1999) Neuropharmac本文档来自技高网...

【技术保护点】
符合通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｗ代表（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）杂环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）杂环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）杂环烯基环 ；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地代表氢、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，或 者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起可以构成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基环、羰基键Ｃ＝Ｏ或碳双键；Ｐ和Ｑ各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基＊＊＊Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［ ７］独立地是氢、卤素、－ＮＯ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、－ＯＲ↓［８］、－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－Ｃ（＝ＮＲ↓［１０］）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［８］ＣＯＲ↓［９］、ＮＲ↓［８］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［９］、ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［１０］ＣＯＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＳＲ↓［８］、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↓［８］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［８］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［８］、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ↓［８］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－Ｃ（＝ＮＲ↓［８］）Ｒ↓［９］、或－Ｃ（＝ＮＯＲ↓［８］）Ｒ↓［９］取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下１－５个独立的取代基取代：卤素、－ＣＮ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基烷基、－Ｏ（芳基）、－Ｏ（杂芳基）、－Ｏ－（－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基芳基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基杂芳基、－Ｎ（（－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基）（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基芳基）或－Ｎ（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基）（（Ｃ↓［０］－Ｃ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P布加达，S加格利亚尔迪，E勒鲍尔，V穆特尔，G帕隆比，JP罗切，
申请(专利权)人：艾德斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]