一种内酰胺类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体地，本发明专利技术涉及一种内酰胺类衍生物及其应用，更具体地，本发明专利技术涉及内酰胺类衍生物、包含该内酰胺类衍生物的药物组合物以及该组合物和该内酰胺类衍生物在制备预防或治疗神经精神类疾病中的用途。内酰胺类衍生物具有式I结构。

Lactam derivative and application thereof

The present invention relates to the field of medicine, in particular, the invention relates to a lactam derivatives and its application, more specifically, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising the lactam derivatives, lactam derivatives and the composition and the lactam derivatives in preparation for prevention or treatment of nervous and mental diseases in use. Lactam derivatives exhibit a formula I structure.

【技术实现步骤摘要】
一种内酰胺类衍生物及其应用
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及一种内酰胺类衍生物及其应用，更具体地，本专利技术涉及内酰胺类衍生物、包含该内酰胺类衍生物的药物组合物以及该组合物和该内酰胺类衍生物在制备预防或治疗精神分裂症中的用途。
技术介绍
精神分裂症作为一种独立的疾病单元已有百余年历史。在1896年Kraepelin在总结前人工作基础上，把此前提出的几种临床现象归纳成一种疾病，称之为早发痴呆；20世纪初，Bleuler陈述其新观点，认为本病存在联想、情感、意志和孤独性等方面的障碍其核心为精神分裂，并且一直沿用至今。精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1-2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7-0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2-3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)阻断多巴胺D2受体，对精神分裂症阳性症状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应，而且对精神分裂症阴性症状无效。非典型抗精神分裂药物，是以氯氮平和利培酮为代表，不仅对多巴胺(D2)受体有较强作用，同时对5-羟色胺(5-HT2A)受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效；锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用显著降低；部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素等不良反应]。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。经过几十年的研究，发现D2，5-HT1A，5-HT2A和H1等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D2受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。5-HT1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。同时在治疗精神分裂的长期服药过程中，部分药物易于引起体重增加的副作用，研究表明这些副作用与组胺H1受体密切相关。因此，现在寻找一个多受体结合的方式，提高抗精神分裂药物的作用范围，并且能降低EPS和体重增加等副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有药物活性的内酰胺类衍生物。本专利技术的一个方面，本专利技术提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐：其中：X为C，O，NH；Z为取代或未取代的-(CH2)n-，n为2～7的整数，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基和卤素中的至少之一；R1或R2分别独立地为氢、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；R3为氢、卤素或任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；P为CH或N；Ar为式II-VII中一种；L和M为CH或N；Q和Y为O或S；R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素中的一种或几种。专利技术人惊奇地发现，本专利技术的化合物对多巴胺D2，5-HT1A和5-HT2A受体具有较高的亲和力，具有抗神经精神类疾病活性，也即具有治疗神经精神类疾病、特别是具有抗精神分裂症的潜力。动物试验结果显示，这类化合物既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。表明其有明显的抗精神分裂作用。根据本专利技术的另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。专利技术人惊奇地发现，含有对前述化合物的本专利技术的药物组合物，能够有效应用于治疗和预防包括神经精神类疾病，特别是用于治疗精神分裂症。根据本专利技术的又一方面，本专利技术还提供了前面所述的化合物或者药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗预防包括神经精神类疾病，特别是用于治疗精神分裂症。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。定义和一般术语除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》(第75版，1994)一致。此外，有机化学一般原理可参考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。本专利技术所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。根据本专利技术的一些实施例，“患者”是指人。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。像本专利技术所描述的，本专利技术中的“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本专利技术中所采用的描述方式“…分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本说明书的各部分，本专利技术公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本专利技术包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。除非明确描述，本专利技术使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本专利技术描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。根据本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐：其中：X为C，O，NH；Z为取代或未取代的-(CH2)n-，n为2～7的整数，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基和卤素中的至少之一；R1或R2分别独立地为氢、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；R3为氢、卤素或任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；P为CH或N；Ar为式II-VII中一种；L和M为CH或N；Q和Y为O或S；R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1、R2分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、正丁基或异丁基。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寅，窦飞，邱印利，于民权，张桂森，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32