【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体提供了一种气相色谱法测定依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物的方法。
技术介绍
1、依托咪酯是非巴比妥类静脉麻醉药，在临床应用的依托咪酯主要有两种剂型：(1)水针剂：依托咪酯溶于35％丙二醇中制备而成的注射液；水针剂的渗透浓度为464mosm/l，远远高于生理渗透浓度；(2)脂肪乳剂：如进口中国的“宜妥利”，为依托咪酯20％中长链脂肪乳，处方组成为依托咪酯、大豆油、中链甘油三酯、甘油、卵磷脂、油酸钠、注射用水。“宜妥利”乳剂的渗透浓度为390mosm/l，接近生理渗透浓度范围。
2、关于依托咪酯原料药的制备工艺，专利us3354173a和in2011ch04309中公开了以r-(+)-α-苯乙胺为原料，依次经缩合、甲酰化、环合、氧化反应制备依托咪酯的方法，该方法也是目前比较常用的方法，其缩合步骤中使用了原料氯乙酸乙酯，其中含有微量的氯乙酸甲酯、氯乙酸异丙酯，反应中还会有副产物二氯乙酸乙酯产生，这些都可能会随反应进行进入依托咪酯原料药，进而会进入依托咪酯乳状注射液中。而氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯均含卤代物警示结构，需要在药品质量控制过程中严格地控制其含量，而一种可靠的针对依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物的检测方法是必须的。
3、而目前现有技术中并未有关于相应的依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物检测方法的报道，专利技术人通过不断的探索和方法学验证，最终确定出了一种可靠的针对依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物的检测方法。
技
1、本专利技术的目的是提供一种依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物的检测方法，弥补了现有技术的空白，有利于在依托咪酯乳状注射液的生产过程中更好地控制氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯等氯乙酸酯类化合物的含量，保证临床用药安全。
2、一种用气相色谱法测定依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述气相色谱以中等极性的氰丙基苯基/二甲基聚硅氧烷的毛细管柱为色谱柱；起始温度30-50℃，维持5-15分钟，逐步升温至200-250℃，维持20-30分钟；分流模式；初始压力10-20psi，维持25-30分钟，逐步升压至40-50psi；检测器为电子捕获检测器，温度为280-320℃；顶空平衡温度为80-100℃，平衡时间为20-40min。
3、所述色谱柱为5％-15％氰丙基苯基/85％-95％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱，优选6％-14％氰丙基苯基/86％-94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱，更优选6％氰丙基苯基/94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
4、所述升温速率为5-25℃/min，优选10-20℃/min，更优选15℃/min；升压速率为1-15psi/min，优选5-10psi/min，更优选8psi/min。
5、所述起始温度40℃，维持10分钟；逐步升温至240℃，维持25分钟。
6、所述分流比为4-6：1，优选5：1。
7、所述初始压力15psi，维持28分钟，逐步升压至45psi。
8、所述检测器温度为300℃。
9、所述顶空平衡温度为90℃，平衡时间为30min。
10、顶空平衡期间，同时振荡。
11、进样方式为顶空进样。
12、顶空进样0.5-2ml，优选1ml。
13、所述的氯乙酸酯类化合物为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯和二氯乙酸乙酯。
14、供试品溶液的制备：取依托咪酯乳状注射液，置顶空瓶中，与n-甲基吡咯烷酮混合，密封。
15、依托咪酯乳状注射液与n-甲基吡咯烷酮的质量体积比为150-250mg/ml，优选190-210mg/ml，更优选200mg/ml。
16、对照品溶液的制备：分别取氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯，置同一量瓶中，用n-甲基吡咯烷酮溶解并稀释制成混合溶液，精密量取，置顶空瓶中，加入水，密封。
17、每毫升混合溶液所含氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯分别为0.2-0.5μg，优选0.3-0.4μg，更优选0.32μg。
18、每毫升混合溶液加入水120-200μl，优选150-170μl，更优选160μl。
19、测定方法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。
20、按外标法以峰面积计算，检测氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯的含量。
21、依托咪酯乳状注射液中氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯的残留量均不得超过0.00016％。
22、本专利技术采用气相液相色谱法检测依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物，摸索出了合适的检测条件，并通过方法学验证了其专属性、灵敏度、线性和范围、准确度以及耐用性，证明了该检测方法在用于依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物检测时的可靠性。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种用气相色谱法测定依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述气相色谱以中等极性的氰丙基苯基/二甲基聚硅氧烷的毛细管柱为色谱柱；起始温度30-50℃，维持5-15分钟，逐步升温至200-250℃，维持20-30分钟；分流模式；初始压力10-20psi，维持25-30分钟，逐步升压至40-50psi；检测器为电子捕获检测器，温度为280-320℃；顶空平衡温度为80-100℃，平衡时间为20-40min。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，取依托咪酯乳状注射液，置顶空瓶中，与N-甲基吡咯烷酮混合，密封，制备供试品溶液；其中依托咪酯乳状注射液与N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为150-250mg/ml，优选190-210mg/ml，更优选200mg/ml。
3.如权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的氯乙酸酯类化合物为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯和二氯乙酸乙酯；分别取氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯，置同一量瓶中，用N-甲基吡咯烷酮溶解并稀释制成混合溶液，精密量取，置顶空瓶中，加入水，密封，制备对
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述每毫升混合溶液加入水120-200μl，优选150-170μl，更优选160μl。
5.如权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述色谱柱为5％-15％氰丙基苯基/85％-95％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱，优选6％-14％氰丙基苯基/86％-94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱，更优选6％氰丙基苯基/94％二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
6.如权利要求1-5任意一项所述的方法，其特征在于，所述升温速率为5-25℃/min，优选10-20℃/min，更优选15℃/min；升压速率为1-15psi/min，优选5-10psi/min，更优选8psi/min。
7.如权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于，所述起始温度40℃，维持10分钟；逐步升温至240℃，维持25分钟；检测器温度为300℃。
8.如权利要求1-7任意一项所述的方法，其特征在于，所述分流比为4-6：1，优选5：1；所述初始压力15psi，维持28分钟，逐步升压至45psi。
9.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其特征在于，顶空平衡温度为90℃，平衡时间为30min；顶空进样0.5-2ml，优选1ml；。
10.如权利要求1-9任意一项所述的方法，其特征在于，注射液中氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯的残留量均不得超过0.00016％。
...【技术特征摘要】
1.一种用气相色谱法测定依托咪酯乳状注射液中氯乙酸酯类化合物的方法，其特征在于：所述气相色谱以中等极性的氰丙基苯基/二甲基聚硅氧烷的毛细管柱为色谱柱；起始温度30-50℃，维持5-15分钟，逐步升温至200-250℃，维持20-30分钟；分流模式；初始压力10-20psi，维持25-30分钟，逐步升压至40-50psi；检测器为电子捕获检测器，温度为280-320℃；顶空平衡温度为80-100℃，平衡时间为20-40min。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，取依托咪酯乳状注射液，置顶空瓶中，与n-甲基吡咯烷酮混合，密封，制备供试品溶液；其中依托咪酯乳状注射液与n-甲基吡咯烷酮的质量体积比为150-250mg/ml，优选190-210mg/ml，更优选200mg/ml。
3.如权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的氯乙酸酯类化合物为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯和二氯乙酸乙酯；分别取氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯，置同一量瓶中，用n-甲基吡咯烷酮溶解并稀释制成混合溶液，精密量取，置顶空瓶中，加入水，密封，制备对照品溶液；每毫升混合溶液所含氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、二氯乙酸乙酯分别为0.2-0.5μg，优选0.3-0.4μg，更优选0.32μg。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述每毫...
【专利技术属性】
技术研发人员：杜文成，王环，许向阳，陈亮，王圣庆，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。